La osteoporosis es una enfermedad sistémica del esqueleto caracterizada por una pérdida de masa ósea que provoca gran susceptibilidad a las fracturas y se asocia a una elevada morbimortalidad. En el mundo hay 300 millones de afectados y dado el ritmo de envejecimiento poblacional se estima que en 2050 habrá más de 1000 millones.

Pese a que existen en el mercado fármacos que mejoran de forma transitoria la calidad del hueso, la OP continúa siendo una enfermedad degenerativa incurable. Dado que las células stem mesenquimales de médula ósea (CSM-MO) tienen su nicho en el hueso, dan origen a las células osteoprogenitoras y osteoblastos y controlan la homeostasis del hueso, nuestro grupo en colaboración con el Dr R. Sackstein (Universiada de Harvard) busca en ellas una alternativa terapeútica capaz de modificar la historia natural de la OP.

Sin embargo, las CSM-MO tienen un escaso osteotropismo cuando se administran por vía intravenosa (IV), que es la vía de elección en patologías sistémicas como la OP. La modificación enzimática selectiva del antígeno de superficie CD44 presente en las CSM-MO, lo transforma en su forma fucosilada (HCELL).

HCELL es un potente ligando de E-selectina, expresada en los sinusoides medulares e implicada en el reclutamiento celular hacia la cavidad medular. Hemos concluido recientemente el primer estudio preclínico testando la seguridad y eficacia de la infusión intravenosa de hCSM-MO modificadas mediante fucosilación con FT-VI en ratones NOD/SCID con resultados muy favorables y estamos pendientes de iniciar un ensayo clínico ya financiado en pacientes con osteoporosis establecida con fractura vertebral (EC11-007).

Debido al rápido desarrollo biotecnológico, la enzima FT-VI está siendo sustituida por FT-VII, de la misma familia pero con ciertas ventajas en cuanto a purificación y estereoespecificidad. En en este proyecto estudiaremos si FT-VII presenta un perfil de seguridad y eficacia similar al de FT-VI, lo que nos permitiría ser versátiles en el uso de una u otra enzima.

Conocer dicha información es esencial para avanzar en esta línea ya en marcha, en la que se ha realizado un importante esfuerzo intelectual y económico. Objetivo Principal: Evaluar la seguridad, biodistribución y eficacia de la infusión intravenosa de hCSM-MO fucosiladas con FT-VII en ratones NOD/SCID.

Objetivos Secundarios: Profundizar en la interacción CSM-fucosilada y nicho medular del receptor, estudiando los tipos celulares generados tras la infusión de CSM-MO murinas fucosiladas GFP+ en ratones wt. Metodología: Las hCSM-MO se caracterizarán y se fucosilarán con FT-VII, analizando funcionalidad y estabilidad cromosómica pre/post-fucosilación. El estudio preclínico, prospectivo constará de 3 brazos:

1. Brazo A (n=9) infusión de dosis única de 1x106 CSM-MO humanas fucosiladas con FT-VII.
2. Brazo B (n=9) recibirán 2 dosis adicionales de 5x105 CSM-MOf transcurridas 7 y 12 semanas de la primera y se sacrificarán todos en la semana 24.
3. Brazo C (n=3) recibirán 0,3cc de SSF al 0,9% y se sacrificarán tras 24 semanas.

Evaluaremos toxicidad aguda y crónica, tumorogenicidad, biodistribución y neoformación ósea. En los experimentos complementarios de fucosilación de CSM-MO de ratón sano GFP, estudiaremos cualitativa y cuantitativamente los tipos celulares generados y la producción de osteocalcina tras la infusión de las células verdes fucosiladas en ratones wt.