La leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) es la entidad más frecuente de las neoplasias mieloproliferativas/mielodisplásicas y se caracteriza por monocitosis absoluta y un grado variable de leucocitosis, anemia y trombocitopenia. El pronóstico es desfavorable, con una supervivencia mediana de 2 a 3 años y un riesgo de transformación a leucemia aguda en un 20% de los pacientes.

Se ha sospechado durante las últimas décadas que la desregulación de los factores de transcripción tienen un papel clave en la transformación mieloide, basándose en la identificación de traslocaciones recurrentes que incluían a dichos factores de la transcripción en las enfermedades neoplásicas mieloides. Más recientemente, mutaciones somáticas recurrentes en los factores de transcripción, así como en sus reguladores epigenéticos, han sido identificados en una gran proporción de pacientes con síndrome mielodisplásico y en leucemias agudas.

Además del continuo esfuerzo en encontrar mutaciones en estas enfermedades, parte del interés actual radica en la explicación funcional de cómo estas mutaciones contribuyen a la transformación mieloide, y en identificar los genes diana claves y las vías transcripcionales afectadas por estas alteraciones.

Recientemente se ha descrito, en modelo murino, cómo la alteración en la función en la deubiquitinasa asociada a BRCA1 (BAP1) da lugar a un síndrome que mimetiza las características de la LMMC en humanos. Nuestros resultados preliminares muestran que el defecto en la expresión de BAP1 está también presente en pacientes con LMMC respecto de controles sanos.

Actualmente, el conocimiento sobre las funciones y mecanismos regulatorios de BAP1 son escasos: sabemos gracias a los estudios de secuenciación masiva genómica y estudios de mapeo cromosómico en largas series de pacientes, que la alteración de su función no se debe a la presencia de defectos estructurales (mutaciones somáticas o lesiones cromosómicas). Nuestro grupo propone un estudio traslacional apoyado en técnicas moleculares básicas y de nueva generación (expresión génica, estudios de metilación y microarrays de microARNs) que permita conocer el/los mecanismos que son los responsables de esa infraexpresión en patología mieloide.

La naturaleza traslacional del grupo y propuesta se fundamenta en el objetivo de determinar grupos de pacientes concretos que se puedan beneficiar de tratamientos dirigidos a dichos mecanismos patogénicos. El diseño experimental, de una duración de dos años, se ha llevado a cabo con el interés de capitalizar las potencialidades clínicas del grupo (reclutamiento de pacientes, anotación clínica, colaboraciones activas nacionales e internacionales) y desarrollar en nuestro país las habilidades adquiridas (genómica, análisis de datos y bioestadística) por los miembros de nuestro grupo de investigación en sus recientes periodos de investigación en centros de genómica aplicada punteros (Cleveland Clinic; Children´s Hospital Boston, Harvard).