El receptor de melanocortinas 1 (MC1R) como regulador de respuestas de defensa frente al estrés oxidativo, daño inducido por radiacón ultravioleta
El receptor de melanocortinas 1 (MC1R) es un receptor acoplado a proteínas G imprescindible para la regulación de la proliferación y diferenciación de los melanocitos epidérmicos. Se activa por hormonas peptídicas llamadas melanocortinas y emplea varias vías de transducción de señales, siendo las principales las del AMPc, las MAP quinasas ERK1 y ERK2, y la de la quinasa de estrés p38. El gran polimorfismo del gen MC1R, con más de 200 variantes, es la principal fuente de variación normal de la pigmentación humana, ya que la activación de MC1R estimula la síntesis de eumelaninas de color oscuro, mientras que la falta de actividad del receptor se relaciona con la síntesis de feomelaninas rojizas. Además, MC1R es un determinante principal de la respuesta cutánea a la radiación ultravioleta (RUV), ya que dicha radiación induce la expresión del gen de POMC en los queratinocitos epidérmicos. La liberación de melanocortinas cutáneas resultante activa el MC1R y promueve un incremento de la síntesis de eumelaninas en los melanocitos (bronceado).
La interacción de la RUV con la materia orgánica causa estrés oxidativo como consecuencia de la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Este estrés oxidativo es un factor etiológico del fotoenvejecimiento y la carcinogénesis cutánea. Estudios recientes sugieren que algunas de las acciones de MC1R consisten en:
- la inducción de defensas antioxidantes, que limitan el daño oxidativo provocado por RUV,
- la activación de mecanismos de reparación de ADN, que corrigen mutaciones provocadas por dicha radiación.
En consecuencia, alelos del gen MC1R con función disminuida se asocian a mayor riesgo de cáncer de piel en general, y de melanoma en particular. La naturaleza precisa de los mecanismos de defensa frente a ROS y de reparación de ADN inducidos por MC1R no se conoce suficientemente. Tampoco están bien caracterizadas las vías de señalización activadas por MC1R para la inducción de estos mecanismos de defensa.
Proponemos un estudio del MC1R como regulador de respuestas no pigmentarias de defensa frente al estrés oxidativo, que permitirá comprender mejor su papel como gen de susceptibilidad al melanoma. El proyecto se enmarca en la actividad del grupo, financiada de forma ininterrumpida en convocatorias nacionales, y es continuación del TGF de la solicitante (Regulación de enzimas antioxidantes por el MC1R). El objetivo general se desglosa en los siguientes objetivos concretos:
- Identificación de enzimas implicadas en la detoxificación de ROS inducidas por MC1R
- Regulación por MC1R de la función mitocondrial
- Caracterización de los mecanismos de activación de dichas defensas antioxidantes
- Análisis de las vías de señalización intracelular responsables de la regulación de la actividad de las enzimas antioxidantes. Se analizarán las cascadas implicadas y la influencia del fondo genético de la célula
- Identificación de proteínas reguladoras implicadas en la respuesta detoxificante.
Estos objetivos se llevarán a cabo mediante gran variabilidad de técnicas tanto tradicionales como innovadoras en el campo de la bioquimica y la biología molecular. Se emplearán células de melanoma humano de genotipo conocido. Disponemos de un panel de más de 40 líneas de este tipo a través de la colaboración con el Prof G Ghanem del Laboratory of Oncology and Experimental Surgery, Universidad Libre de Bruselas. Además de melanocitos humanos normales inmo