Esta propuesta busca desarrollar agentes metallocitoterapéuticos que proporcionen una estrategia altamente selectiva y dirigida para eliminar células cancerosas y tumores. Actualmente, el cisplatino y sus analogos se mantienen como la terapia estándar para una variedad de cánceres, a pesar de su toxicidad no específica para tejidos tanto cancerosos como sanos. Esto provoca efectos secundarios debilitantes que limitan las dosis que los médicos pueden utilizar para tratar la enfermedad, reduciendo significativamente la eficacia terapéutica. Nuestro enfoque es combinar la reactividad de los fármacos basados en metales con la selectividad de la terapia fotodinámica (PDT) para aumentar el objetivo de tejidos malignantes sobre los tejidos sanos mediante la definición espacial de la región del cuerpo que se somete al tratamiento por luz. En el proyecto propuesto, deseamos desarrollar una nueva clase de compuestos supramoleculares de rutenio basados, "prodrugs", que se mantienen inertes en la oscuridad y proporcionan toxicidad localizada solo cuando se activan con luz. Una vez activados, estos compuestos matarán las células a través de dos mecanismos de acción distintos, proporcionando una única entidad que actúe como un "cocktail" de fármacos.

Strained, light-activated Ru(II) complexes can be induced to eject ligands, generating cytotoxic, DNA damaging metal centers. While the ligands that have been explored to date are biologically inert, ligands that act as drugs themselves can be incorporated into the molecular framework. A key feature of the proposed coordination compounds is a readily modifiable modular design. This allows for the rapid incorporation of different drug molecules into the supramolecular metal complex. When the complex is activated by light it will release both the organic drugs and a ligand-deficient, cytotoxic metal center. By interchanging the modular organic drug components of the complex, different mechanisms of action can be systematically assayed to search for entities that provide for synergistic cell killing in combination with the reactive metal center. The complexes explored in this project will provide cytotoxic reactivity that is orthogonal to that of the metal center. In addition, the use of a single supramolecular entity that requires light-activation ensures that the combination drug "cocktail" is only delivered in a spatially defined area. This could significantly ameliorate off-target toxicity or issues associated with biodistribution that can be encountered with specific drugs.

Objetivos individuales del proyecto:

1. Modificar estructuralmente los fármacos orgánicos para transformarlos en ligandos que coordinen con metales y, posteriormente, incorporarlos en "prodrugs" de rutenio. Se combinarán fármacos que proporcionen reactivas citotóxicas de su propia naturaleza con centros dañinos de ADN metálicos. Se utilizarán pequeños fármacos como Vorinostat (SAHA), veliparib y 6-aminonicotinamida, y derivados relacionados, para actuar como inhibidores de histona desacetilasasas (HDAC), poli ADP ribosa polimerasa (PARP) y 6-fosfogluconato deshidrogenasa, respectivamente. Además, se sintetizarán diferentes co-ligandos para ajustar la forma tridimensional del complejo y modificar la hidrofobicidad/hidrofilicidad para mejorar la partición del compuesto en células y tejidos y reducir las interacciones del prodrugs con cualquier objetivo farmacológico.

2. Evaluar cómo la modificación estructural de los ligandos orgánicos en los "prodrugs" de Ru(II) modulan la cito toxicidad, la absorción específica por células cancerosas y la actividad in vitro. Se estudiarán los ligandos y los complejos coordinados en varias líneas celulares de cáncer, incluyendo cáncer de mama, pulmón, próstata, piel, páncreas y vejiga, y se determinará la supervivencia celular mediante altos ensayos ATP luciferasa y Alamar Blue.