Biotechnological design of novel health-promoting compounds: enzymatic production, molecular stabilization and testing.
A pesar de que las intervenciones genéticas, nutricionales y farmacológicas han sido identificadas como posibles medios para retardar el envejecimiento y prolongar la vida útil en organismos bajos, la restricción calórica (CR) parece ser la única forma común de aumentar la esperanza de vida en todas las especies. De hecho, el envejecimiento se caracteriza por un declive progresivo en la homeostasis metabólica y la función mitocondrial esencial ha atraído recientemente una atención creciente para identificar nuevos caminos de intervención promocional de la salud contra él. Entre los caminos sensibles a nutrientes, aquellos en los que están implicados sirtuinas han sido objeto de intensa investigación desde que no solo son esenciales para el envejecimiento, sino también para las enfermedades metabólicas, cardiovasculares y neurodegenerativas. Desde que todas las sirtuinas se activan por NAD+, las estrategias que mezoran NAD+ en las células son un tema de interés rejuvenecido. Se han propuesto varios compuestos mezoradores de NAD+, incluyendo nicotinamida y sus derivados, nicotinamida mononucleótico (NMN) y nicotinamida ribosa (NR). Sin embargo, la nicotinamida tiene efectos secundarios y el NMN y el NR solo se producen a escala de investigación. Por lo tanto, se necesitan nuevos compuestos mezoradores de NAD+ y se conocen (NMN y NR) que se produzcan a escala comercial. Resulta interesante que en el proyecto propuesto, un nuevo compuesto [nicotínico ácido mononucleótido (NaMN)] encontrado en la conexión entre los caminos de síntesis de NAD+ y salvaje se sugiere también que tenga efectos similares a los del NMN y el NR. Este compuesto puede obtenerse con el conocimiento actual del grupo. Además, los stilbenes, encontrados en diferentes frutas, verduras y vino, muestran una amplia gama de actividades biológicas, incluyendo antimicrobiana, antifungal, anticancerosa, antiinflamatoria, antioxidante y antibacteriana. Sin embargo, los problemas concernientes a su estabilidad físico-química y la baja biodisponibilidad han impedido su uso para fortificar productos alimentarios "nuevos". Por lo tanto, su estabilización para aumentar su biodisponibilidad ha atraído recientemente una atención creciente. Por otro lado, los betalinas, una familia de pigmentos naturales derivados del ácido betalámico y presentes en la mayoría de las plantas del orden Caryophyllales, incluyendo fuentes alimentarias, han demostrado su potencial en la prevención química del cáncer y su incorporación en LDL y glóbulos rojos, protegiéndolos del daño oxidativo y la hemólisis. Sin embargo, la mayoría de las actividades biológicas descritas se han informado según estudios con extractos vegetales con limitada o nula purificación de pigmento. Los compuestos aislados son necesarios para vincular los efectos descritos con las estructuras responsables. Aunque el grupo tiene una pequeña biblioteca individual de betalinas enzimáticamente obtenidas puros, lo que ha permitido su prueba in vitro, la caracterización de sus actividades in vivo es probable que resulte en la mejora de indicadores relevantes de la actividad científica del grupo. En consecuencia, a partir del conocimiento biotecnológico acumulado en los dos proyectos anteriores, el grupo propone establecer una línea de investigación completamente nueva y original en la que se abordará la disfunción mitocondrial mediante un efecto sinérgico entre los compuestos promotores de salud (mezoradores de NAD+, stilbenes establecidos y betalinas), cada uno actuando a diferentes niveles alrededor de la homeostasis mitocondrial, es decir, mezoradores de NAD+ en la biogénesis mitocondrial y el desequilibrio mitonuclear para prolongar la vida útil (longevidad), los stilbenes en las cAMP-específicas fosfo diesterasas (PDE) en conjunto con la proteína cinasa activada por AMP (AMPK) y betalinas en el daño funcional mitocondrial causado por los especies reactivas de oxígeno (ROS). Para probar el efecto propuesto, el grupo también ha avanzado en su investigación al entrar en la prueba in vitro de estos compuestos en un organismo modelo de envejecimiento, Caenorhabditis elegans, en el que, según nuestro conocimiento, ningún otro grupo está trabajando en la Región de Murcia.