Recientemente, identificamos el nuevo gen de riesgo para el tipo 2 diabetes (T2D), MTNR1B. La común SNP de riesgo de MTNR1B (rs10830963; MAF: 30%) confiere uno de los efectos más fuertes en la disminución del índice de exposición oral (DIo), el producto de ambas insulina secretación y sensibilidad a la insulina, entre más de 90 variantes comunes identificadas hasta la fecha para el T2D. MTNR1B codifica el receptor de alta afinidad de melatonina 1B (también conocido como MT2). Aunque la descubierta generó mucha emoción respecto al vínculo entre sueño, ritmo circadiano y metabolismo, el mecanismo subyacente asociación es desconocida y el camino hacia la traducción clínica es incierto. x000D

La melatonina es un hormona conocida por: (1) su papel central en el sistema circadiano como señal del período biológico de la noche; y (2) efectos hipnóticos, con promesas terapéuticas para la insomnia y el retraso. La melatonina tiene altos niveles por la noche y niveles casi indetectables durante el día, y puede contribuir a la conocida intolerancia a la glucosa disminuida durante la noche. Consistente con este papel, en nuestro estudio reciente, la melatonina exógena administrada durante el díatime redujo agudamente la tolerancia a la glucosa en participantes sanos. Además, nuestros datos preliminares sugieren que este efecto es hasta 6 veces más pronunciado en portadores del alelo de riesgo de MTNR1B, en comparación con los no portadores. Además, nuestros nuevos datos preliminares muestran que comer tarde en comparación con comer temprano causa un aumento en la glucosa a las dos horas y que este efecto es 3 veces mayor en los portadores vs. no portadores. Consistentemente, nuestros datos preliminares del Reino Unido Biobanco (n=41,491) muestran que el aumento en la probabilidad de padecer diabetes tipo 2 con trabajo por turnos es 5 veces mayor en los portadores del alelo de riesgo de MTNR1B en comparación con los no portadores. Juntos, estas observaciones sugieren fuertemente que la ingesta de alimentos coincidente con altos niveles de melatonina conduce a una intolerancia a la glucosa disminuida, especialmente en portadores del alelo de riesgo de MTNR1B. Si eso es cierto, la pantalla y las intervenciones conductuales económicas son factibles y pueden ser probadas directamente.

Esta propuesta aborda lagunas importantes en el camino hacia la traducción clínica del efecto de la exposición a melatonina y la variación de MTNR1B sobre el riesgo de diabetes tipo 2: (1) no se han realizado estudios epidemiológicos grandes que hayan determinado el impacto de niveles crónicamente altos de melatonina coincidentes, ingesta alimentaria y variación de MTNR1B en la tolerancia a la glucosa en poblaciones vulnerables como los comederos por la noche y los trabajadores por turnos; y (2) no se han realizado estudios epidemiológicos de MTNR1B que miden la tolerancia a la glucosa por la noche, en presencia del ligando natural melatonina, lo que probablemente conduce a una subestimación exagerada del impacto del riesgo variante sobre el control glicémico en los trabajadores por turnos y con comida tardía. Los resultados de esta propuesta ayudarán a clarificar un debate en curso sobre el papel de la melatonina en la tolerancia a la glucosa, y ayudará a desarrollar estrategias nuevas en la prevención y tratamiento del T2D, especialmente en trabajadores por turnos, comederos por la noche y portadores del alelo de riesgo de MTNR1B. Nuestro objetivo a largo plazo es utilizar el entendimiento mecánico del papel de la melatonina y MTNR1B en la metabolismo de glucosa para diseñar estrategias intervencionistas para el T2D.

Estos hallazgos ayudarán a guiar las recomendaciones sobre los cambios en el tiempo de comida para la prevención y tratamiento del diabetes en poblaciones vulnerables en las que la ingesta concurrente y los niveles elevados de melatonina son altamente prevalentes. Además, dado que aproximadamente el 51% de las personas de ascendencia europea son portadoras del alelo de riesgo de MTNR1B, el impacto diferencial basado en el genotipo afectaría a una proporción significativa de la población. Por lo tanto, este trabajo podría llevar a recomendaciones personales hacia la reducción de la ingesta de carbohidratos en momentos inadecuados cuando los niveles endogénicos de melatonina están elevados.

Con los resultados de este estudio, esperamos avanzar significativamente en el entendimiento del papel de la melatonina en la metabolismo de glucosa con implicaciones para las pautas para mitigar el riesgo de enfermedad en trabajadores nocturnos y comederos por la noche.