Las células somáticas se pueden reprogramar a un estado inducido de célula madre pluripotente (iPSC) mediante la expresión transitoria de los cuatro factores de transcripción Yamanaka (4F) (Oct4, Sox2, Klf4 y cMyc). Las células iPSCs se pueden entonces diferenciar in-vitro para generar tipos de células con aplicaciones terapéuticas, generalmente a través de un autotrasplante.

Sin embargo, el trasplante es un procedimiento altamente invasivo y enfrenta desafíos que incluyen: 1) dificultad para acceder al nicho in vivo, 2) integración del injerto, 3) funcionalidad deficiente de células derivadas in-vitro, y 4) inseguridad con respecto a formación de tumores.

Un enfoque alternativo y de cambio de paradigma es reprogramar células in-vivo, pero los efectos de 4F a nivel molecular son en gran parte desconocidos. El primer objetivo de esta propuesta es caracterizar los cambios moleculares inducidos por la reprogramación 4F in vivo en el ratón.

Debido a que la reprogramación de la pluripotencia y la re-diferenciación subsecuente ha demostrado eliminar las marcas distintivas del envejecimiento en el epigenoma, también realizaremos inducciones de 4F a corto plazo (seguidas por una fase de recuperación) y caracterizaremos las respuestas moleculares de cada célula. Single cell RNA-seq revelará la heterogeneidad de la respuesta y determinará si las células parcialmente reprogramadas vuelven a su fenotipo molecular original o adoptan un estado intermedio desdiferenciado.

Una posible aplicación terapéutica de este enfoque es el rejuvenecimiento celular, pero se desconoce la duración y la dosis óptimas para lograr este resultado, y sus mecanismos moleculares asociados. Para solventar esto se implementará software bioinformatico basado en aprendizaje de máquina.