El cáncer es un problema de salud pública a escala mundial, pues así lo demuestran sus altas tasas de incidencia y mortalidad; por lo tanto, el descubrimiento de nuevas moléculas o terapias para evitar su progresión y aumentar la calidad y esperanza de vida de los pacientes con cáncer es un objetivo altamente deseado. Estudios recientes, realizados en nuestro laboratorio y otros, sugieren que el control de la metilación de las proteínas podría ser una estrategia epigenética novedosa y eficiente para el tratamiento del cáncer.

Si bien las terapias enfocadas a regular la metilación del ADN son ampliamente conocidas, el control de la metilación de las proteínas y sus efectos sobre algunos aspectos de la biología del cáncer, como el crecimiento, la progresión o la metástasis, son mucho menos conocidos. Otros estudios indican que una serie de factores de transcripción, involucrados en la proliferación, apoptosis y/o metástasis, están regulados por metilación a nivel de su proteína.

Por ejemplo, la metilación de E2F1, p53 o ERalpha; controla la estabilidad de estas proteínas y, por lo tanto, su actividad transcripcional. Además de la regulación de algunos factores de transcripción, las metilasas también controlan la actividad de proteínas implicadas en la reparación del ADN.

En este sentido la desmetilación de proteínas podría ser de utilidad para evitar la resistencia tumoral e incrementar la sensibilidad de las células tumorales a la radioterapia o a la inmunoterapia. En general, este proyecto pretende estudiar el efecto de nuevos antifolatos sintéticos sobre la metilación celular de proteínas con el fin de generar nuevas terapias desmetilantes útiles para el tratamiento del cáncer, progresando hasta la fase en la que estos tratamientos puedan ser ensayados en estudios clínicos en humanos.

En una primera aproximación, el proyecto tratará de elucidar los cambios celulares y moleculares producidos por la desmetilación de proteínas (factores de transcripción, proteínas reparadoras de ADN e histonas), en respuesta al tratamiento con estas nuevas moléculas, con el objetivo de generar terapias combinadas más eficaces. Conocer el microentorno celular y como la falta de algunos nutrientes, como la glutamina, afecta a la epigenética de los tumores será otro de los objetivos concretos abordados durante esta primera aproximación.

Sensibilizar las células tumorales a la radioterapia o la inmunoterapia, comprobar la eficacia de estrategias combinadas (quimio/radioterapia o inmunoterapia) sobre sistemas celulares de cáncer de mama y melanoma y elaborar sistemas para dirigir, especificamente, estas drogas a las células tumorales serán labores a realizar en este proyecto. Por otra parte, comprobar si las diferencias en la expresión de las metilasas/desmetilasa celulares tienen un valor pronóstico y/o predictor de respuesta a tratamiento para pacientes con cáncer permitirá la identificación de nuevos marcadores pronóstico asociados a mala evolución clínica y/o a la predicción de la respuesta al tratamiento.

Por lo tanto, y siguiendo una aproximación fundamentada en la oncología traslacional, un objetivo fundamental de este proyecto consistirá en realizar los estudios necesarios que permitan la transición a la clínica de terapias desmetilantes y altamente efectivas en modelos pre-clínicos de cáncer de mama y melanoma. Así, este proyecto podría generar aportaciones con un impacto real traducido en la generación de conocimiento científico, valor económico y, lo más importante, bienestar social, cuando los resultados sean aplicados a los pacientes.