Estudio de la inhibición genética y farmacológica de la autofagia mediada por chaperonas, en la función inmunosupresora de pericitos que facilita la progresión del glioblastoma.
Esta propuesta es dirigida para un mejor entendimiento de la base de la biologia celular de la malignicidad en el Glioblastoma multiforme(GBM), el mas común y agresivo primeramente, tumor cerebral. A pesar de los avances en cirugía y la quimioterapia, incluyendo agentes angiogénicos, no se conocen cambios en la supervivencia de pacientes con GBM en los últimos años.
Nuestro equipo ha demostrado que los pericitos (PC) muestran una función inmunosupresora durante la progresión del glioblastoma (GBM) que depende de la interacción directa con las células tumorales y contribuye al establecimiento de la inmunotolerancia al crecimiento tumoral. La autofagia mediada por Chaperona (CMA) atiende el suministro de proteínas citosólicas selectivas a los lisosomas para que se degraden. CMA contribuye al control de calidad intracelular y a la respuesta celular al estrés y ya se ha descrito en algunos tipos de células inmunes, sin embargo, no hay datos en PC.
Nuestro grupo ha visto (resultados para publicación en revisión) que la autofagia total, es necesaria para la proteostasis que promueve la interacción con GBM y, por lo tanto, para una función inmunosupresora adecuada que facilita la progresión del tumor. El fallo de CMA parece promover, la secreción de proteínas tóxicas que eliminan las células tumorales y mejora los cambios en las propiedades inmunes de las PC que evitan la interacción celular y hacen retroceder la progresión del tumor.
Nuestros datos parecen identificar un nuevo papel crucial para CMA en la función inmunosupresora adquirida por PC en respuesta a la interacción GBM, que se requiere para la supervivencia de células tumorales. Por lo tanto, el estudio en profundidad de la inhibición no solo génetica de CMA, sino también farmacológica en pericitos, podría tener un enorme impacto científico y biosanitario, ya que por primera vez se podría alterar positivamente la historia natural de la enfermedad de glioblastoma.
Ello redundaría en la consecución de patentes y eventualmente en nuevos productos para terapia celular y trasplante.
Propuesta de investigación
- estudiar el papel de la CMA en pericitos que interaccionan con GBM in vitro e in vivo, en ratones y biopsias humanas, mediante inhibición genética y farmacológica.
- estudiar la inhibición de la actividad CMA en pericitos para comprender los mecanismos de interacción con las células GBM y, por lo tanto, para encontrar marcadores terapéuticos que modulen el fenotipo inmune contra el tumor.