Regulación de la hematopoyesis por el inflamasoma: identificación de nuevos biomarcadores de pronóstico y dianas terapéuticas para enfermedades hematológicas.
Los inflamasomas son estructuras moleculares situadas en el citosol que alertan al sistema inmunitario de la presencia de infecciones o de daño en los tejidos. Actúan como complejos multiproteicos formados por los sensores NLRs, la proteína adaptadora ASC, proteínas reguladoras como GBPs, y las efectoras caspasa-1 (inflamasoma canónico) o caspasa-4, -5 y -11 (inflamasoma no canónico).
Nuestro grupo de investigación ha demostrado recientemente que el inflamasoma regula la hematopoyesis; descubrimiento que puede tener un impacto importante en la clínica, ya que alteraciones de este proceso vital causa multitud de enfermedades.
Hemos descrito que la inhibición tanto genética como farmacológica de diferentes componentes del inflamasoma, Gbp4 y Asc, conlleva un descenso del número de neutrófilos y un aumento de eritrocitos en modelos preclínicos de pez cebra.
Además, la inhibición genética de Asc y de Gbp4 en las células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPCs), pero no en neutrófilos, inhibe la formación de neutrófilos y aumenta el número de eritrocitos, demostrando que el inflamasoma se requiere de forma autónoma por las HSPCs.
Este mecanismo está conservado evolutivamente, ya que la inhbción farmacológica del inflamasoma altera la diferenciación eritroide de HSPCs humanas y de la línea K562. Ensayos bioquímicos complementarios in vitro demuestran que caspasa-1 humana procesa el factor de transcripción maestro de la eritropoyesis GATA1 en el residuo D300 promoviendo la mielopoyesis a expensas de la eritropoyesis.
Además, la inhibición farmacológica del inflamasoma rescata la anemia y la neutrofilia en varios modelos preclínicos de pez cebra y ratón, incluyendo anemia de Diamond-Blackfan, neutrofilia asociada a inflamación crónica y anemia inducida por quimioterapia.
Estos resultados indican que el inflamasoma desempeña una función importante en la patología de la neutrofilia y la anemia, revelando nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de estas enfermedades.
Objetivos del proyecto
- (i) Estudiar los mecanismos que regulan la expresión del inflamasoma en HSPCs y durante la diferenciación eritroide así como su impacto sobre GATA1;
- (ii) Estudiar el papel desempeñado por diferentes componentes del inflamasoma en el procesamiento de GATA1 durante la diferenciación eritroide en HSPCs humanas y la línea K562;
- (iii) Estudiar la relevancia in vivo del procesamiento de GATA1 en residuo D300 por caspasa-1 mediante generación de knock-in GATA1-D300E en pez cebra y en células humanas K562;
- (iv) Identificar nuevas dianas de caspasa-1 durante la diferenciación eritroide en células K562;
- (v) Validar el papel desempeñado por las dianas identificadas en pez cebra y en células humanas K562;
- (vi) Validar el papel pronóstico de los nuevos componentes del inflamasoma y las dianas de caspasa-1 identificadas en muestras de pacientes con anemia asociada a diferentes enfermedades inflamatorias crónicas.