El plegamiento de péptidos y proteínas es uno de los principales problemas científicos de nuestro tiempo. No en vano, es la herramienta fundamental con la que estas moléculas desempeñan su acción biológica.

Existe además una evidencia científica creciente de que los cambios conformacionales que concatenan los plegamientos se ven afectados significativamente por los flujos de energía que tienen lugar a lo largo de la cadena peptídica. Las técnicas experimentales disponibles hoy en día, aunque sofisticadas, no permiten cartografiar claramente dichos flujos de energía, ni el seguimiento en tiempo real de los procesos de plegamiento.

En este contexto, los métodos de la química teórica y computacional ofrecen un enfoque complementario que aspira a desvelar la dinámica conformacional de estas moléculas a escala atómica. En este proyecto proponemos investigar, mediante simulaciones de dinámica molecular, los procesos energéticos que tienen lugar durante los cambios conformacionales en polipéptidos en disolución acuosa como camino hacia la comprensión total del proceso de plegamiento.

En este estudio resultará clave la obtención de las superficies de energía potencial efectivas asociadas a la rotación de los ángulos diedros que determinan la conformación de cada residuo, los cuales delimitan, a su vez, la estructura global de la proteína. Dichas superficies nos darán información directa sobre la magnitud de los cambios de energía potencial del sistema que acompañan a los sucesivos cambios conformacionales.

Sin embargo, su determinación no resulta trivial y supondrá el principal reto metodológico que abordaremos en este proyecto. El estudio de la evolución temporal de los flujos de energía conforme se va produciendo el plegamiento del polipéptido, nos permitirá establecer cuáles son los principios energéticos que guían a la molécula en la búsqueda de su estructura nativa.

Así mismo, la posibilidad de obtener las superficies de energía potencial para residuos en posiciones específicas de la cadena peptídica o correspondientes a distintos aminoácidos, nos permitirá interpretar diversos patrones de plegamiento conocidos, pero no suficientemente justificados, como la propensión de los residuos de alanina a la formación de hélices alfa, la mayor facilidad para el plegamiento de los residuos internos frente a los cercanos a los extremos, o la efectividad de los modelos tipo cremallera (zipper models) en la descripción de los plegamientos. Creemos que el presente proyecto ayudará a desvelar cuales son los mecanismos energéticos que guían a los péptidos durante su plegamiento y supondrá una contribución significativa al establecimiento de principios generales que permitan predecir la estructura nativa de una proteína a partir de su secuencia de aminoácidos.