Las enfermedades inflamatorias crónicas se han asociado a alteraciones en la hematopoyesis que dan como resultado neutrofilia y anemia. Recientemente hemos publicado que el inflamasoma juega un papel clave en la hematopoyesis afectando tanto la decisión eritroide/mieloide de los progenitores como la diferenciación eritroide terminal (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6886364/). En resumen en una situación de inflamación crónica el inflamasoma se encuentra hiperactivado lo que da lugar al corte de GATA1 (que es el principal factor transcripcional en el desarrollo de los eritrocitos) por CASP1 (la proteína efectora del inflamasoma) lo que conlleva tanto anemia como neutrofilia. En cambio, tratamientos que inhiben la actividad del inflamasoma mediante inhibidores de CASP1, llevarían a un estado basal de activación al inflamasoma rescatando tanto la anemia como la neutrófila asociada a las enfermedades inflamatorias crónicas, el cancer y la asociada a una enfermedad rara que causa con anemia (DBA).

Para profundizar en los mecanismos implicados en la regulación de la hematopoyesis por el inflamasoma proponemos estudiar las modificaciones postraduccionales que modifican a NLRP1, identificado como principal receptor en este proceso de manera que podemos entender mejor cómo ocurre esta regulación.

Para llevar a cabo los objetivos planteados se cultivarán células K562 in vitro y se evaluará durante la diferenciación eritroide inducida por hemina la ubiqutinación y la fosforilación de NLRP1 mediante técnicas de inmunoprecipitación y western blot.

A continuación, y una vez identificadas las modificaciones postraducionales se procederá mediante espectrometría de masas a la identificación de los residuos modificados.

Por último, se evaluarán otras modificaciones menos conocidas como sumoilación, ufumilación o neddilación.

Todas estas modificaciones se tendrán en cuenta en el contexto de la diferenciación eritroide. Existen mutaciones de ganancia y pérdida de función de NLRP1 en pacientes que se han asociado con enfermedades autoinmunitarias y cáncer, en algunos casos residuos potenciales de ser modificados por estos procesos descritos anteriormente. Por tanto, la identificación de estos residuos tiene un potencial incluso mayor que su estudio en el contexto eritroide, ya que NLRP1 es uno de los receptores del inflamasoma menos estudiado hasta la fecha.