Los pacientes con melanoma cutáneo metastásico que portan una mutación BRAFV600 (50%) suelen ser tratados con terapias objetivas (TO) compuestas por inhibidores de BRAF y MEK. Aquellos con resistencia primaria o adquirida a las TO (al casi todo) son luego tratados con terapias basadas en la inmunoterapia con anticuerpos anti-PD1, pero menos del 40% muestran una respuesta sostenible. Por lo tanto, el estudio de la inmunorespuesta en melanomas resistentes a las TO es altamente relevante para una situación clínica común y podría permitir mejorar el resultado de los pacientes tratados con terapias basadas en la inmunoterapia._

Los resultados preliminares del laboratorio de Dr. Ballotti evidenciaron que la expresión de muchos genes involucrados en la inmunorespuesta está alterada en las células de melanoma resistentes a las TO y en un modelo de resistencia a las TO inducido por un aumento en los niveles de NAD. Los datos preliminares también mostraron que CtBP1/2 (represores transcripcionales activados por NAD) desempeñan un papel clave en la resistencia a las TO.

Por lo tanto, hemos diseñado un proyecto con los siguientes objetivos:

1. Comparar la inmunogenicidad de células de melanoma resistentes y no resistentes a las TO aisladas de pacientes y evaluar su capacidad para activar células T y ser eliminadas por ellas.
2. Evaluar el papel de CtBP1/2 en la regulación de la inmunogenicidad mediante enfoques de pérdida de función de CtBP1/2 y inhibidores.
3. Identificar vulnerabilidades objetivas para revertir la resistencia a las TO y las alteraciones en la inmunogenicidad a través de una pantalla de pérdida de función CRISPR/Cas9 epigenómica conjunta.

Este proyecto permitirá identificar las alteraciones en las células de melanoma resistentes a las TO que afectan su inmunogenicidad y su respuesta a la inmunoterapia. Nuestro objetivo final es descubrir candidatos farmacológicos objetivos, cuya inhibición mejorará la eficiencia de la inmunoterapia.