Los opioides son los fármacos más eficaces para tratar el dolor agudo y crónico de intensidad moderada a alta. No obstante, su propensión a inducir mal uso, abuso y adicción ejerce un importante efecto disuasorio para su prescripción.

El trastorno por consumo de opioides y sus sobredosis están en niveles epidémicos en Estados Unidos, habiéndose convertido ya en un problema de salud pública cada vez más dañino en Europa. Preocupantemente, la AEMPS informa de un aumento continuado del consumo de opiáceos de prescripción desde 2010, habiéndose ya duplicado estos números en 2020.

Actualmente, las principales estrategias farmacológicas para tratar la adicción a drogas están dirigidas a las mismas dianas neuronales sobre las que éstas actúan, pero estos enfoques terapéuticos no son capaces de disminuir la tasa de recaídas en el consumo, que se mantiene estable durante 4 décadas.

Consecuentemente, es imprescindible la identificación de nuevas dianas terapéuticas que aumenten la tasa de éxito de los tratamientos y, para los opioides, que mejoren su margen de seguridad para su uso clínico.

La implicación del sistema dopaminérgico mesocorticolímbico en la patología adictiva es conocida desde hace cuarenta años, sabiéndose que juega un papel fundamental en todas las fases de la enfermedad, especialmente en la inicial por mediar en los procesos de recompensa cerebral, y también en las recaídas en el consumo por su implicación en la motivación.

El receptor dopaminérgico D3 (D3R) se ha propuesto muy recientemente como una importante diana terapéutica para el abordaje de los procesos adictivos, ya que sus antagonistas han sido capaces de bloquear algunas conductas características de la adicción en estudios preclínicos.

Investigaciones recientes de otras patologías neurológicas y psiquiátricas han manifiestado que D3R no solamente se expresa en neuronas, sino que también está presente en células gliales de varias regiones cerebrales, y que la modulación de su actividad en estas células disminuye la neuroinflamación concomitantemente con una mejora de los síntomas de las mismas.

En consecuencia, se propone el uso de fármacos dirigidos específicamente a D3R glial para tratar estas patologías. En los últimos años se ha demostrado que las drogas alteran la actividad de las células gliales, habiéndose propuesto que su activación participa en sus efectos gratificantes y en las conductas resultantes.

Sin embargo, se sabe menos acerca de la implicación de las células gliales en los estados aversivos relacionados con la abstinencia de drogas y sus asociaciones con los estímulos contextuales, que contribuyen de manera relevante a la búsqueda recurrente de drogas y a las recaídas en su uso.

En consecuencia, el objetivo de esta propuesta es evaluar la implicación de D3R en los mecanismos neuroinflamatorios derivados de la exposición aguda y crónica a opioides y de la abstinencia a los mismos en núcleos cerebrales involucrados en la motivación por las drogas.

Para ello, estudiaremos los efectos de la morfina aguda, crónica y de la abstinencia a la misma sobre la actividad de las células gliales en el NAc, la corteza prefrontal, el hipocampo y la amígdala, y la expresión de D3R en las células gliales.

Para evaluar la contribución del D3R a los procesos neuroinflamatorios inducidos por los opioides y a la neurotransmisión administraremos un antagonista selectivo, PG01037. También evaluaremos el papel de D3R en el comportamiento asociado a los efectos gratificantes de la morfina, así como a los aversivos de su síndrome de abstinencia, en animales pretratados con vehículo o PG01037.

En estos animales estudiaremos el patrón de activación glial y los procesos sinápticos subyacentes a la formación y recuperación de los recuerdos responsables de la CPP y la CPA inducidos por la morfina y su síndrome de abstinencia, respectivamente.