Aplicación de nueva metodología, tecnología, y aproximación clínica para la identificación de nuevas trombofilias
La trombosis es la principal causa de muerte en el mundo. Estudios de heredabilidad muestran un claro impacto de factores genéticos en esta patología, pero son escasas las alteraciones genéticas claramente implicadas en el riesgo trombótico, todas ellas se sustentan en cambios en la proteína codificante, y en muchos casos, especialmente en trombosis venosa, son alteraciones dominantes, pues son las que se identifican con relativa facilidad mediante el estudio de familias con varios miembros de diferentes generaciones afectados. Nuestra propuesta es completamente original y tiene tres abordajes diferentes con el objetivo general de identificar nuevos factores genéticos que incrementan el riesgo trombótico:
Búsqueda de defectos trombofilicos recesivos o acumulativos que provoquen trombosis muy graves. Como modelo de gravedad trombótica se usará la agenesia de cava, una malformación vascular que puede mayoritariamente se debe a una trombosis intrautero como nuestro grupo acaba de demostrar. La metodología que se plantea es no dirigida mediante secuenciación completa del exoma.
Identificación de defectos genéticos protrombóticos no detectados por sistemas diagnósticos rutinarios. Se evaluará en un modelo de expresión recombinante el efecto de mutaciones identificadas mediante secuenciación no dirigida (exoma o genoma) en SERPINC1 en pacientes con trombosis sin deficiencia de antitrombina.
Correlación genómica-transcriptómica en la búsqueda de variantes que afecten la generación de transcritos alternativos. El estudio parte del análisis de RNA seq mediante nanoporos de RNA hepático, células IPS y organoides hepáticos derivados de IPS.
Este proyecto identificará defectos genéticos protrombóticos que no se detectaban por los sistemas empleados rutinariamente en la clínica, o totalmente nuevos. Además, permitirá identificar nuevos factores y mecanismos implicados en el desarrollo de trombosis.
Las oportunidades que abrirían resultados positivos de este proyecto tienen implicaciones diagnosticas evidentes con grandes opciones de transferibilidad.