Se solicita financiación para desarrollar un proyecto de investigación pionero en la Región de Murcia, que descifrará las bases moleculares de la activación del inflamasoma NLRP3 y caracterizando fármacos que lo bloquean como nuevos tratamientos anti-inflamatorios. Esto se realizará estudiando los síndromes autoinflamatorios asociados a criopirina (CAPS), enfermedades raras que se caracterizan por presentar episodios de inflamación recurrentes en ausencia de infección, neoplasia o autoinmunidad. Los síndromes CAPS se caracterizan por presentar mutaciones ganancia de función en el gen NLRP3.

Este gen codifica para una proteína que constituye la base de un complejo multiproteico que se considera el eje fundamental de la inmunidad innata: el inflamasoma NLRP3. En concreto, en este proyecto estudiaremos, empleando herramientas novedosas desarrolladas por el grupo, los mecanismos moleculares de activación e inhibición de NLRP3 portador de distintas mutaciones patogénicas que se asocian a los distintos grados de síndromes CAPS germinales y en mosaico.

Este proyecto se basa en resultados previos del grupo dónde descubrimos que tres variantes de NLRP3 inducían un cambio en la estructura de NLRP3 y que la estructura inactiva de NLRP3 era ya un oligómero. El presente proyecto avanzará el estudio sobre los mecanismos fundamentales de regulación de NLRP3 durante el proceso inflamatorio, y validará los datos en muestras de pacientes con CAPS, para confirmar el mecanismo de acción de distintos fármacos para bloquear NLRP3.

El entendimiento de la regulación de NLRP3 será clave para entender además numerosas enfermedades crónicas, que tienen en su base un componente inflamatorio inducido por la activación de NLRP3. De hecho, este proyecto impactará en estas enfermedades, ya que las enfermedades asociadas a la inflamación crónica son la principal causa de mortalidad y morbilidad en la Región de Murcia, España y Europa.