Actualmente, existe una gran preocupación en nuestra sociedad, con una esperanza de vida mayor, por retrasar y/o prevenir eficazmente la aparición de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y Parkinson, cuya incidencia está aumentando progresivamente. Desde hace años, el consumo de (poli)fenoles de la dieta presentes en alimentos vegetales se ha relacionado con la prevención de estas enfermedades, algo tradicionalmente asociado a su actividad antioxidante y/o anti-inflamatoria. Sin embargo, la evidencia aún no es concluyente debido a que sus efectos directos sobre las células neuronales son discutibles ya que la mayoría de los compuestos fenólicos son poco biodisponibles y no llegan al cerebro en el mismo estado en el cual están presentes en los alimentos.

En este sentido, aunque recientemente se ha identificado que algunos metabolitos fenólicos pueden atravesar la barrera hematoencefálica, la mayoría de los análisis se han realizado con cerebros no perfundidos en modelos animales, así con administraciones directas de metabolitos no conjugados (aproximación farmacológica), alejadas del contexto de alimentación y salud. Además, son pocos los estudios que han reproducido estas condiciones realistas (que ocurren in vivo) en estudios con modelos celulares con el fin de reducir la enorme brecha entre la investigación preclínica y clínica, y pudiendo identificar cuál podría ser el mecanismo de acción por el que ejercerían el efecto neuroprotector.

Para ello es necesario abordar aproximaciones ¿causa-efecto¿ que demuestren de manera inequívoca el efecto de la administración de estos metabolitos circulantes en la mejora de las funciones del cerebro animal. Hoy en día, estas aproximaciones son casi inexistentes.

Así, el objetivo principal es identificar, en primer lugar, cuáles son los metabolitos derivados de (poli)fenoles que pueden alcanzar el tejido cerebral tras un consumo realista (extrapolable al realizado por el ser humano) utilizando un modelo animal alimentado con un extracto rico en (poli)fenoles de alimentos típicos de la dieta mediterránea (granada, limón, naranja, uva tinta y olivo). Se evaluarán diferencias cuali- y cuantitativas de estos metabolitos en el tejido cerebral en animales sometidos o no a perfusión, así como su comparativa en circulación (plasma).

Posteriormente, como segundo objetivo, evaluar la posible acción neuroprotectora de los metabolitos circulantes derivados de estos (poli)fenoles que alcancen el tejido cerebral, así como sus mecanismos de acción, en concentraciones fisiológicamente relevantes, utilizando diferentes modelos celulares representativos de procesos neurodegenerativos como neuroinflamación, daño por péptido amiloide e hipoxia. A destacar, evaluaremos el efecto neuroprotector de una mezcla de metabolitos fenólicos fisiológicamente relevantes simulando el perfil farmacocinético en circulación in vivo utilizando un modelo in vitro de microfluidos tridimensional recreando la complejidad de la unidad neurovascular. Finalmente, una mezcla representativa de los metabolitos fenólicos será evaluada tras la administración directa, a condiciones fisiológicas, frente al daño neurodegenerativo en un modelo animal agudo de neuroinflamación inducida por lipopolisacárido (LPS). Este ensayo causa-efecto in vivo nos permitirá aproximarnos a identificar si son los metabolitos fenólicos circulantes los responsables directos de los efectos sobre la salud frente a enfermedades neurodegenerativas atribuidos al consumo de los (poli)fenoles.

En definitiva, pretendemos contribuir al conocimiento de la actividad biológica de los (poli)fenoles de la dieta (en nuestro caso, presentes en la dieta mediterránea) y su implicación en la salud como una estrategia que fomente hábitos alimentarios saludables frente al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.