El síndrome KBG (SKBG) es una enfermedad rara con prevalencia desconocida y sin tratamiento. Los pacientes presentan fenotipos sistémicos que afectan a múltiples órganos y se desconoce por qué los diferentes pacientes tienden a tener un número y una gravedad variables de fenotipos y comorbilidades, aunque es probable que influyan los antecedentes genéticos, el entornos y cierto nivel de estocasticidad. El SKBG está asociado con mutaciones heterocigóticas en el gen ANKRD11 o microdeleciones de la región cromosómica 16q24.3 que abarcan a ANKRD11. La mayoría de los 350 pacientes descritos en la literatura presentan mutaciones patogénicas del gen que determinan variantes truncadas de la proteína, mientras que las mutaciones con cambio de sentido son menos frecuentes. La proteína ANKRD11 se expresa de forma ubicua y se localiza principalmente en el núcleo, regulando la expresión génica global al interaccionar con moduladores de acetilación de histonas, principalmente desacetilasa de histonas HDAC3. Existen datos en pacientes y en el único modelo de ratón existente de esta enfermedad (Yoda) compatibles tanto con un mecanismo de haploinsuficiencia como con un efecto dominante negativo. Por tanto, a pesar de que el SKBG fue descrito hace casi 50 años, hoy en día se desconocen muchos aspectos de éste. En particular se debe profundizar en el mecanismo de acción de la proteína ANKRD11 y de sus variantes patogénicas para el correcto diagnóstico de la enfermedad y para la obtención de nuevas dianas terapéuticas. En el presente proyecto proponemos profundizar en el mecanismo molecular y patogénico del SKBG para descubrir nuevas dianas terapéuticas, identificar nuevos fármacos y evaluar variantes de significado incierto del gen ANKRD11 usando muestras biológicas y células inmortalizadas de pacientes seleccionados, así como modelos preclínicos de SKBG en pez cebra. Los objetivos concretos son (i) Desarrollar modelos animales preclínicos de SKBG, (ii) Estudiar la relevancia de variantes truncadas y de significado incierto del gen humano ANKRD11 de nuestra cohorte de pacientes en muestras humanas y en modelos desarrollados en el objetivo 1, y (iii) Determinar tratamientos efectivos para el SKBG utilizando los modelos desarrollados en el objetivo 1, confirmando y validando los nuevos fármacos más relevantes en modelo celular de pacientes. Los resultados del proyecto supondrán beneficios a varios niveles: (i) Conocer los mecanismos de patogenicidad de variantes particulares y la identificación de nuevos fármacos para ofrecer opciones terapéuticas a los pacientes de SKBG, (ii) Formación de nuevos investigadores a nivel predoctoral y postdoctoral, y (iii) Difusión del conocimiento científico a nivel Regional, Nacional e Internacional.