Las enfermedades inflamatorias crónicas y las infecciones a largo plazo a menudo se asocian con un sesgo de linaje hematopoyético, incluidas la neutrofilia y la anemia. Fruto del proyecto financiado por la Fundación Séneca 20793/PI/18 hemos identificado una vía de señalización conservada evolutivamente en células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPC) que media el procesamiento e inactivación del factor de transcripción eritroide maestro GATA1 por el inflamasoma. Esta vía promueve la mielopoyesis a expensas de la eritropoyesis y, por lo tanto, está críticamente implicada en el sesgo del linaje hematopoyético asociado con las enfermedades inflamatorias crónicas.

Recientemente y gracias al proyecto de La Fundación Séneca 21887/PI/22 hemos demostrado que la diferenciación eritroide promueve el estrés ribosómico que a su vez desencadena la activación del eje de las quinasas ZAKalpha/P38 que finalmente fosforila e induce el ensamblaje del inflamasoma NLRP1 tanto en larvas de pez cebra como en células humanas. Esta ruta ha puesto de revelado que la inhibición de la quinasa ZAKα con fármacos aprobados por la FDA/EMA alivia la neutrofilia en un modelo de pez cebra de inflamación neutrofílica, promueve la diferenciación eritroide en células humanas K562 y HSPCs (CD34+) aumentando la cantidad de GATA1, y rescata los defectos de diferenciación eritroide de las HSPCs de pacientes con anemia de Diamond-Blackfan. En conclusión, nuestros resultados revelan nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento de alteraciones hematopoyéticas asociadas a enfermedades inflamatorias crónicas y anemias congénitas.

Los resultados están en vías de ser patentados para solicitar el reposicionamiento de dichos fármacos para el tratamiento de anemias asociadas a inflamación crónica y anemias congénitas no ferropénicas, incluyendo anemia de Diamond-Blackfan, anemia de Fanconi y Talasemia. Una vez patentado, queremos extender nuestras observaciones, incluyendo más pacientes de Diamond-Blackfan con mutaciones en diferentes genes a los ya testados, y evaluar el efecto en anemia de Fanconi y Talasemia. Con todos los resultados solicitaremos el uso de estos fármacos como medicamentos huérfanos a la EMA e iniciaremos contactos con las empresas farmacéuticas, inicialmente Novartis por disponer la patente de uno de los fármacos. No obstante, otros 2 fármacos son genéricos y, por tanto, discutiríamos con otras compañías farmacéuticas la licencia de la patente.