Efecto de los nano y microplásticos (MNPLS) en la regulación cruzada de las rutas de wnt y p38 mapk. búsqueda de biomarcadores y nuevas dianas terapéuticas en cáncer
Los seres humanos están expuestos a la presencia constante de contaminantes ambientales, que han demostrado su influencia en nuestra fisiología y las rutas intracelulares que la gobiernan. Así, uno de los estímulos con efectos potencialmente negativos en la salud deriva del hecho de que el incremento exponencial de la producción y uso de plásticos ha llevado a un aumento paralelo de deshechos plásticos que se degradan a partículas más pequeñas (nano y microplásticos, MNPLs) y de los que se empieza a conocer sus efectos perjudiciales en la salud humana. Los pocos estudios que se han publicado parecen indicar que nuestras células podrían verse afectadas por la exposición a MNPLs a diferentes niveles (toxicidad, señalización intracelular, secretoma, epigenoma, transcriptoma) [1-3]. Esto significa que grupos de población con patologías graves como los enfermos de cáncer podrían presentar una susceptibilidad añadida a los efectos de estos contaminantes ambientales. Sin embargo, los protocolos actuales de diseño y desarrollo de terapias no están adaptados para analizar posibles interferencias de los MNLPs en este ámbito._
Los dos principales procesos que dificultan el tratamiento del cáncer consisten en la aparición de resistencias y en la evasión inmunológica en tumores. Ambos mecanismos están regulados por rutas de señalización intracelular que determinan los cambios moleculares que se producen en las células en respuesta a los estímulos a que están sometidas. Aunque son varias las vías intracelulares implicadas, dos de las mejor estudiadas son la vía WNT y la vía de la MAPK p38 [4-6]. Se ha demostrado que existe regulación cruzada entre ambas rutas [7] y también se ha observado un efecto de los MNLPs en su activación [8-9]. No hay estudios que tengan en cuenta cómo podrían influir estos factores ambientales en la efectividad de dichos tratamientos y, en consecuencia, es preciso incorporar la determinación de los efectos de los MNLPs a los protocolos de diseño y desarrollo de nuevas terapias anticancerígenas._
Objetivos del Proyecto REVERDEMUR
- Objetivo 1. Determinar si la activación de las vías WNT y de las MAPK difiere entre células sensibles y resistentes a fármacos. Identificar las moléculas implicadas en la comunicación entre ambas rutas. Estudiar la influencia de los MNPLs en estas vías de señalización.
- Objetivo 2. Determinar el efecto de inhibidores específicos que participen en la regulación cruzada entre ambas rutas y su efecto en resistencia a fármacos y a inmunoterapia. Analizar el efecto de los MNPLs en dicha regulación cruzada.
- Objetivo 3. Explorar la utilización como terapia combinada de inhibidores WNT/MAPK y de proteínas de control inmunológico (ICIs), teniendo en cuenta la influencia de MNPLs en la efectividad de dicha terapia.
Bibliografía
1.- Ballesteros S et al. Environ. Sci.: Nano, 2020. 7:3431.
2.- Barguilla I et al. Int J Mol Sci. 2022. 23(6):2958.
3.-Alaraby M et al. Sci Total Environ. 2022. 842:156923.
4.- Wang B et al. Trends in Pharmacological Sciences. 2018. 39(7):648.
5.- Kudaravalli S et al. Oncogene. 2022. 41:3177¿3185.
6.- Spranger, S.; Gajewski, T.F. Nat Rev Cancer. 2018. 18(3):139.
7.- Grave N et al. Front. Pharmacol. 2022. 13:975197.
8.- Xie X et al. Ecotoxicology and Environmental Safety. 2020. 190:110133.
9.- Schmidt et al. Particle and Fibre Toxicology. 2023. 20:3