La principal motivación de esta propuesta es desvelar el mecanismo de metilación de adeninas en el ADN (DAM) y su papel en la regulación de la expresión génica en hongos que producen mucormicosis, una infección letal en humanos, sin tratamiento eficaz, y cuya incidencia ha aumentado enormemente como consecuencia de la pandemia de la COVID-19. La metilación en adeninas se ha considerado tradicionalmente un mecanismo regulador distinto de los procariotas, un canon abandonado en 2017 con el descubrimiento de un alto grado de metilación de adeninas en todo el genoma en hongos basales, incluidos los que causan mucormicosis. Estos estudios iniciales basados en secuenciación masiva y análisis bioinformático encontraron una presencia abundante y sesgada de metilación de adeninas en el promotor de genes altamente activos, lo que sugiere un supuesto papel activador.

Nuestro grupo, un líder reconocido internacionalmente en la manipulación genética de Mucorales, inició en 2018 el estudio mecanicista y funcional de este nuevo proceso de regulación de genes en todo el genoma. Desde entonces, los principales objetivos han sido identificar los principales componentes del mecanismo, su papel funcional y la demostración experimental de la activación de genes mediante este nuevo proceso regulador de todo el genoma. Además del impacto científico de estudiar un nuevo mecanismo regulador de todo el genoma en eucariotas, dicha investigación también está motivada por la falta o la metilación residual de adeninas en eucariotas superiores, especialmente en el huésped humano de estos patógenos. Se sugiere que se podrían desarrollar nuevos antifúngicos dirigidos a los componentes de la maquinaria de metilación de adeninas o a sus genes diana implicados en la virulencia.

La hipótesis de partida de este proyecto propone la existencia de un mecanismo de regulación mediada por la metilación de adeninas que regula la expresión génica en hongos basales, convirtiéndose en un nuevo proceso distintivo y exclusivo de estos hongos. La principal novedad de esta hipótesis se basa en el hecho de que la regulación génica basada en la metilación de adeninas se ha restringido tradicionalmente a los procariotas, lo que representa un nuevo mecanismo de regulación del genoma completo en los eucariotas. Se supone que este mecanismo activa genes que presentan una presencia abundante y sesgada de adeninas metiladas en sus secuencias reguladoras, lo que también es un escenario científico novedoso, ya que tradicionalmente se ha relacionado la metilación del ADN con la represión génica.

Para demostrar esta hipótesis, proponemos identificar y caracterizar todos los componentes de este nuevo proceso regulador, estudiar su función e interacciones, y luego usarlos para demostrar experimentalmente su papel activador de genes en los genomas de los mucorales. Junto con esta hipótesis puramente de ciencia básica, también proponemos que el mecanismo exclusivo de metilación de adeninas en Mucorales con respecto a su huésped humano podría representar un objetivo invaluable para desarrollar nuevos y efectivos tratamientos contra la mucormicosis.