El subtipo molecular basal-like del cáncer de mama, también denominado triple negativo como subrogado por inmunohistoquímica, es el más agresivo de todos los subtipos que engloban esta enfermedad y el que cuenta con peor pronóstico y menores opciones terapéuticas, siendo prioritaria la búsqueda de nuevas estrategias que permitan mejorar la calidad de vida de las pacientes y su expectativa de supervivencia.

Terapias dirigidas

Dentro de las denominadas terapias dirigidas y en este subtipo, la inmunoterapia, que aprovecha el sistema inmune del propio paciente para luchar contra el tumor, ha mostrado eficacia y anticuerpos monoclonales como el pembrolizumab se ha aprobado para el tratamiento del cáncer de mama triple negativo (en adelante, TNBC) en neoadyuvancia y enfermedad avanzada, y atezolizumab en el tratamiento del cáncer de mama avanzado (SEOM, 2023), pero no existen muchas opciones dirigidas, aparte de estas, y más allá de la quimiorradioterapia y cirugía convencional.

Terapia CAR-T

Un tipo de inmunoterapia que utiliza los propios linfocitos T del paciente modificados, denominada terapia CAR-T, ha mostrado resultados impresionantes en algunas neoplasias hematológicas, habiendo conseguido curar a pacientes refractarios a todas las líneas de tratamiento anteriores, y habiendo cambiado radicalmente la historia clínica de muchas vidas. Sin embargo, en el contexto de estas terapias celulares y los tumores sólidos como el cáncer de mama, las técnicas que utilizan células T han fracasado, en general, en su objetivo de conseguir respuestas antitumorales significativas.

Esté es debido a que, a diferencia del contexto hematológico, en el contexto oncológico sólido los tumores crecen en un microambiente con alto poder inmunosupresor, lo que hace que las células T entren en anergia incluso antes de penetrar en el nicho tumoral.

Aproximaciones para romper la barrera inmunosupresora

Por ello, se están investigando diferentes aproximaciones que permitan romper esa barrera inmunosupresora: por un lado, mejorando las células T para contrarrestar esa inmunosupresión y, por otro lado, propuestas como la definida en el presente proyecto, en la cual se plantea utilizar líneas celulares alternativas a los linfocitos T, como son los monocitos/macrófagos o las células NK, células mejor preparadas para infiltrarse en los nichos tumorales sólidos, aunque, sin embargo, estas células también son sensibles a los estímulos inmunosupresores, por lo que deben ser modificadas para que también resistan esta inmunosupresión.

Desarrollo de nuevos vectores

En el presente proyecto se plantea el desarrollo de nuevos vectores que incluirán el chimeric antigen receptor (CAR) contra dianas específicas de TNBC y, además, nuevos receptores quiméricos de engaño, denominados por el grupo de investigación como DCAR, que servirán para convertir señales extracelulares de inmunosupresión en señales intracelulares de imunoactivación, invirtiendo esta señalización del microambiente y utilizándola en su contra. La eficacia de estos vectores de demostrará tanto in vitro como in vivo en macrófagos, células NK y linfocitos T.