La diseminación por metástasis de las células tumorales es responsable del 90% de las muertes por cáncer. El desarrollo de nuevas terapias dirigidas específicamente a inhibir la migración celular y que complementen a los actuales tratamientos antiproliferativos es una necesidad médica prioritaria e ineludible.

Fascina es una proteína expresada exclusivamente en células cancerígenas y encargada del empaquetamiento de los haces de actina en los procesos de migración e invasión celular. En la última década, Fascina se ha consolidado como un biomarcador de carcinomas agresivos y como una diana atractiva para el desarrollo de nuevos fármacos anti-metastásicos.

Se ha demostrado que moléculas que bloquean la actividad de Fascina son potentes inhibidores de la migración, invasión y metástasis de células tumorales. Esto ha despertado un creciente interés por el desarrollo de nuevos inhibidores de Fascina con buenas propiedades farmacológicas.

Estudios estructurales

Recientes estudios estructurales han revelado que la introducción de mutaciones desactivantes o la unión de inhibidores inducen cambios en la estructura de Fascina, por lo que esta proteína es un buen candidato para la inhibición alostérica.

Fármacos alostéricos

Los fármacos alostéricos ofrecen grandes ventajas con respecto a fármacos convencionales dirigidos a sitios ortostéricos, ya que con frecuencia presentan mejor selectividad y propiedades farmacodinámicas, así como menores efectos secundarios. La mayoría de los fármacos alostéricos conocidos han sido identificados de forma fortuita en el contexto de cribados de alto rendimiento.

Desarrollo de estrategias específicas

El desarrollo de estrategias específicas para la búsqueda racional de moduladores alostéricos es de gran interés en el contexto del cáncer.

Proyecto multidisciplinar

Durante los últimos siete años hemos desarrollado un proyecto multidisciplinar que ha permitido la identificación, patente y licencia de varios inhibidores de Fascina con actividad anti-migratoria y anti-invasiva, conjugando i) el cribado masivo in silico e in vitro de bibliotecas de compuestos, ii) la caracterización biofísica de la Fascina y sus interacciones, y iii) estudios funcionales en modelos celulares y animales.

Metodología computacional

Aprovechando la base de la metodología computacional desarrollada previamente en torno a la Fascina, nuestro objetivo en este proyecto de 3 años de duración es desarrollar una sólida base metodológica computacional y de mayor rendimiento que la anterior, que permita racionalizar el descubrimiento de nuevos inhibidores alostéricos de Fascina con potencial como nuevos fármacos anti-metastásicos.

Estudio detallado

Realizaremos por primera vez un estudio detallado que permita identificar las conformaciones y sitios alostéricos más relevantes para abordar la búsqueda de inhibidores alostéricos de Fascina mediante cribado virtual (CV).

Campañas intensas de CV

Una vez optimizada la metodología se llevarán a cabo campañas intensas de CV y los positivos identificados se analizarán para evaluar su capacidad inhibidora y antimigratoria.

Nuevos inhibidores alostéricos

Además del potencial descubrimiento de nuevos inhibidores alostéricos de Fascina, este proyecto generará una sólida base para racionalizar el proceso de búsqueda de nuevos fármacos seguros y eficaces frente a cánceres agresivos que no responden a los tratamientos tradicionales.

Transferencia al sector productivo

Asimismo, los resultados de este proyecto se transferirán al sector productivo, y se materializarán en metodologías aplicables de forma general a otros sistemas de interés biomédico.