El melanoma es la forma más mortal de cáncer de piel y, aunque las terapias dirigidas principalmente inhibidores de BRAF y MEK, junto a la inmunoterapia han revolucionado el tratamiento del melanoma metastásico, la mayoría de los pacientes siguen sin curarse y la resistencia a estas terapias sigue siendo un desafío clínico muy importante. El melanoma está constituido por subpoblaciones de células fenotípicamente distintas. Esta heterogeneidad tumoral se sabe que es provocada por distintas fuentes: genéticas, epigenéticas y fenotípicas y que contribuye de forma evidente a la aparición de resistencia a las distintas terapias.

El factor de transcripción asociado a microftalmia (MITF) es el responsable de los distintos fenotipos de las células de melanoma y, en los últimos años, la función de este factor de transcripción se ha relacionado estrechamente con la plasticidad celular del melanoma.

Hoy en día, cada vez hay más pruebas de que la capacidad de metilación de las células tumorales desempeña un papel crucial en la regulación de la plasticidad celular. Así, recientemente, nuestro grupo de investigación ha desarrollado terapias experimentales que bloquean simultánea y eficientemente tanto el ciclo del fólico como el de la metionina, dando como resultado un fenotipo no metilado en las células cancerosas. Observamos que estas terapias hipometilantes fueron capaces de bloquear la desdiferenciación de las células de melanoma mediante la modulación de MITF.

Por tanto, este proyecto estudiará como los procesos de metilación gobiernan la plasticidad celular en el melanoma (a través de la regulación MITF) y propondrá el uso de nuevas terapias que, dirigiéndose a la maquinaria de metilación del melanoma, puedan evitar la resistencia a inhibidores de BRAF y a la inmunoterapia. Al desentrañar cómo las vías oncogénicas que convergen en MITF están reguladas por la metilación, este proyecto podría ser importante para avanzar en nuestra comprensión de los factores clave involucrados en la resistencia a las terapias dirigidas a BRAF y cómo las células de melanoma evaden la vigilancia inmune del huésped. Por tanto, el principal objetivo de este proyecto es estudiar las bases moleculares por las que la metilación gobierna la plasticidad celular en el melanoma a través de la regulación de MITF y proponer nuevos enfoques terapéuticos para el manejo de esta patología.

En general, el proyecto presenta interés científico, clínico e industrial. Los potenciales beneficiarios de los resultados de este proyecto incluyen la comunidad científica, diversos sectores sanitarios e industriales, así como la sociedad en general. El impacto científico-técnico de este proyecto está garantizado porque tiene un componente de investigación básica o fundamental en el que el desarrollo de nuevas moléculas contra el melanoma y el estudio de sus mecanismos moleculares de acción podrían tener un gran impacto científico. La posibilidad de disponer de nuevas moléculas para modular el fenotipo de las células de melanoma podría generar estrategias para evitar la resistencia a los inhibidores de BRAF y aumentar el reconocimiento del melanoma por parte del sistema inmunológico, lo que sin duda generaría nuevas esperanzas para la inmunoterapia de estos tumores tan difíciles de manejar en un entorno clínico. La posibilidad de transferir tecnología, desarrollada en nuestro país, para evitar un problema internacional como el tratamiento del cáncer podría generar un gran impacto económico. Pero sin duda, el impacto más deseado de este proyecto sería mejorar la calidad de vida y supervivencia de los pacientes con melanoma y generar un impacto positivo en el bienestar de nuestra sociedad, uno de los grandes retos de la ciencia en nuestra Región.