Las enfermedades raras afectan a alrededor de 36 millones de personas en Europa, y unos 300 millones en todo el mundo. Entre las enfermedades raras encontramos el síndrome PURA, una encefalopatía del desarrollo descrita recientemente que se presenta con hipotonía neonatal, dificultades de alimentación, retraso global del desarrollo, discapacidad intelectual grave, apnea frecuente y epilepsia.

Este síndrome se ha relacionado con deleciones en la región cromosómica 5q31.2q31.3, provocando la haploinsuficiencia de la proteína A de unión al elemento rico en purinas (PURA), responsable de las características observadas del desarrollo neurológico 2. La funcionalidad de PURA depende de tres motivos PUR: PUR I, PUR II y PUR III. La proteína PURA expresada de forma ubicua, Pur-α, tiene múltiples funciones reguladoras en procesos como la replicación y transcripción del ADN, el transporte de ARNm y la reparación del ADN.

En humanos, el síndrome PURA se caracteriza por un retraso en el desarrollo de leve a moderado, así como por muchas otras manifestaciones clínicas que varían considerablemente entre los pacientes. Los primeros estudios sobre el sistema nervioso central (SNC) apuntan hacia ciertas anomalías morfológicas, pero no se han realizado trabajos significativos para estudiar su correlación con otros órganos o tejidos. Por ejemplo, los síntomas hipotónicos de los pacientes podrían deberse a una señalización insuficiente del SNC o a defectos en el sistema nervioso periférico (SNP), incluidas las uniones neuromusculares, o incluso en las estructuras diana del SNP, como las células musculares. De hecho, dos estudios de casos recientes respaldan una contribución muscular a los síntomas3, además del papel de la familia PUR descrito en la síntesis de miosina4.

El estudio del síndrome PURA enfrenta importantes desafíos debido a la falta de modelos in vitro e in vivo adecuados que representen con precisión las características de la enfermedad. Hasta la fecha, no se han desarrollado modelos celulares basados en líneas celulares pluripotentes inducidas (iPSCs) a partir de pacientes, y los grupos que están trabajando en el síndrome PURA se están centrando en el desarrollo de líneas neuronales. Por otro lado, los modelos animales existentes no replican completamente las manifestaciones clínicas del síndrome. Esta carencia limita significativamente la capacidad de los investigadores para estudiar las vías patológicas específicas del síndrome PURA y evaluar nuevas intervenciones terapéuticas, subrayando la necesidad urgente de desarrollar modelos innovadores y más representativos tanto in vitro como in vivo.

La generación de células musculares derivadas de iPSCs y la creación de modelos de músculo humanizado serían de altísima utilidad para entender el papel del síndrome PURA a nivel muscular. Estas herramientas permitirán la modelización precisa de las características celulares y tisulares humanas, proporcionando un entorno experimental más representativo del tejido muscular afectado por la enfermedad.

El objetivo principal del presente estudio es determinar el papel de PURA en el mantenimiento y la homeostasis muscular mediante la utilización de un modelo in vitro basado en células musculares derivadas de iPSCs, y el desarrollo de un novedoso y revolucionario modelo de músculo humanizado en ratón, el cual ofrece la ventaja de replicar con mayor precisión las características biológicas humanas, lo que permite una mejor comprensión de las enfermedades y la evaluación más efectiva de terapias y tratamientos personalizados.