Los tumores cerebrales malignos presentan un desafío considerable debido a la falta de tratamientos eficaces que logren mejorar la supervivencia global, la cual sigue siendo limitada a pesar de los estándares actuales de tratamiento. Entre estos, el glioblastoma se destaca como el tumor cerebral maligno más prevalente, y su supervivencia media ha permanecido prácticamente inalterada en las últimas cinco décadas, oscilando entre 14 y 16 meses.

Los avances recientes en terapias oncológicas han orientado la investigación de tumores cerebrales y los ensayos clínicos hacia enfoques basados en inmunoterapia. En este contexto, el estudio del entorno inmunológico del microambiente tumoral ha revelado una preponderancia de células mieloides. Sin embargo, el papel exacto de estas células en la progresión tumoral sigue siendo objeto de intensas investigaciones.

La evidencia actual sugiere una interacción compleja entre las células tumorales y las células mieloides, donde sus funciones pueden tanto favorecer como inhibir el crecimiento tumoral. Nuestro grupo de investigación ha liderado el descubrimiento del papel crítico del componente de ARN de la telomerasa (TERC) en la regulación de la mielopoyesis.

Esta regulación se logra ajustando los niveles de TERC, un ARN largo no codificante que, además de contener el molde telomérico, modula la expresión génica, uniéndose a secuencias específicas del DNA y reclutando a la maquinaria de transcripción en los genes dianas, como son los principales genes reguladores de la mielopoyesis, SPI1 y CSF3 (Figura 1). De manera notable, la sobreexpresión de terc en células sanguíneas de modelos de pez cebra ha demostrado un aumento en la proliferación de células mieloides.

Nuestro grupo ha desarrollado un aptámero (pequeño ARN) que denominamos T1000 y cuya secuencia estaba basada en TERC. Mecanísticamente, T1000 funciona como la molécula de TERC completa; incrementando el número de neutrófilos y monocitos sin afectar el número de eritrocitos.

Actualmente está siendo probado en diferentes neutropenias congénitas, con éxito hasta ahora en el modelo preclínico de la enfermedad rara poiquilodermia con neutropenia.

En modelos experimentales de glioblastoma, utilizando el sistema GAL4/UAS (véase métodos), la sobreexpresión de terc en células sanguíneas (drl:terc) ha conducido a una reducción drástica del crecimiento tumoral. Investigaciones adicionales han mostrado la creación de un microambiente antiinflamatorio.

Sorprendentemente, esta reducción tumoral también ha sido replicada mediante el uso de aptámeros, una terapia avanzada, desarrollada por nuestro equipo como se ha comentado, que emulan la acción de terc. Es relevante señalar que estos hallazgos no se limitan al glioblastoma, ya que resultados similares se han observado en diversos modelos de cáncer e infección.

En estos últimos, se ha documentado la activación del inflamasoma junto con una resolución significativamente más rápida de la inflamación en comparación con los grupos de control. Esto sugiere la existencia de un mecanismo común con efectos tanto antitumorales como antiinfecciosos, que mejora de forma significativa la supervivencia frente al cáncer y las infecciones.

Nuestra investigación actual se centra en la caracterización detallada de los mecanismos involucrados en los efectos antitumorales de TERC y sus aptámeros, con especial énfasis en su capacidad para reprogramar las células mieloides en el contexto del glioblastoma. Este enfoque innovador tiene el potencial de abrir nuevas vías terapéuticas para pacientes con glioblastoma, contribuyendo al desarrollo de estrategias inmunoterapéuticas más efectivas.