Estudio del eje zakalfa/p38/nlrp1 en hematopoyesis y su impacto en las anemias de diamond- blackfan y de fanconi
El proyecto financiado por la Fundación Séneca 20793/PI/18 ha permitido identificar una vía de señalización conservada evolutivamente en células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPC) que media el procesamiento e inactivación del factor de transcripción eritroide maestro GATA1 por el inflamasoma. Esta vía promueve la mielopoyesis a expensas de la eritropoyesis y, por tanto, está críticamente implicada en el sesgo del linaje hematopoyético asociado con las enfermedades inflamatorias crónicas.
Recientemente, gracias al proyecto de La Fundación Séneca 21887/PI/22, se ha demostrado que la diferenciación eritroide promueve el estrés ribosómico que a su vez desencadena la activación del eje de las quinasas ZAKalfa;/P38 que finalmente fosforila e induce el ensamblaje del inflamasoma NLRP1 tanto en larvas de pez cebra como en células humanas. Esta ruta ha revelado que la inhibición de la quinasa ZAKalfa; con varios inhibidoras de quinasas de tirosina (TKIs) aprobados por la FDA/EMA alivia la neutrofilia en un modelo de pez cebra de inflamación neutrofílica, promueve la diferenciación eritroide en células humanas K562 y HSPCs (CD34+) aumentando la cantidad de GATA1, y rescata los defectos de diferenciación eritroide de las HSPCs de pacientes con anemias de Diamond-Blackfan (DBA) y de Fanconi (FA).
En conclusión, nuestros resultados revelan nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento de alteraciones hematopoyéticas asociadas a enfermedades inflamatorias crónicas y anemias congénitas.
Los resultados han sido patentados protegiendo el reposicionamiento de dichos fármacos para el tratamiento de anemias congénitas no ferropénicas, incluyendo DBA, FA y Talasemia. Gracias a la PDC financiado por la Fundación Séneca hemos iniciado contactos con 30 empresas farmacéuticas y Zentiva que fabrica 2 de estos TKI genéricos, dasatinib y nilotinib, ha mostrado interés. Actualmente estamos discutiendo realizar un ensayo clínico fase 2 para DBA con dasatinib.
Por tanto, nuestro grupo ofrece una oportunidad única para desarrollar este proyecto y para para la formación de un doctorando en el campo de la hematopoyesis, utilizando una combinación de modelos experimentales de última generación como el pez cebra y células humanas. El candidato tendrá acceso a tecnología avanzada, incluidas técnicas de edición genética, análisis transcriptómicos, además de colaborar con importantes empresas farmacéuticas en el desarrollo de nuevas terapias. Nuestro laboratorio tiene una amplia experiencia en el uso de modelos de enfermedades humanas y cuenta con sólidas alianzas con industrias y grupos de investigación internacionales, lo que proporcionará al doctorando un entorno dinámico y altamente multidisciplinar.
Asimismo, la proximidad a ensayos clínicos ofrece una formación traslacional de primer nivel, facilitando una comprensión integral desde la investigación básica hasta el desarrollo terapéutico aplicado.