Estudio de la calnexina como regulador de la apoptosis en respuesta a daños en el adn.
La muerte celular programada (MCP) desempeña importantes funciones en una gran variedad de procesos fisiológicos durante la embriogénesis y la homeostasis e integridad de los tejidos adultos en los organismos superiores. En general, esta muerte celular se denomina apoptosis, caracterizada por cambios tanto morfológicos como bioquímicos que incluyen rotura del ADN, fragmentación del núcleo y exposición de fosfatidilserina en la cara externa de la membrana plasmática. En muchos casos, la apoptosis es inducida en respuesta a daños irreparables en el ADN y puede tener un efecto protector en los organismos desarrollados.
Tanto la mitocondria como el retículo endoplasmático (RE) tienen un papel principal en la ejecución de las diferentes rutas de apoptosis. En concreto, el llamado estrés del RE es la causa de la MCP en numerosas patologías humanas: desórdenes neurodegenerativos, diabetes y problemas cardiovasculares. En este contexto, la calnexina tiene un papel clave ya que estudios recientes describen una conexión entre la calnexina y la apoptosis mediada por el RE tanto en células de mamíferos como en la levadura con fisión Schizosaccharomyces pombe.
La calnexina es una proteína presente en el RE con actividad chaperona que participa en el plegamiento de proteínas y que se encuentra conservada evolutivamente (existe hasta un 61% de similitud entre la calnexina humana y la presente en S. pombe). Puesto que los mecanismos y la maquinaria apoptótica presentes en células de organismos superiores están conservados en esta levadura, el presente proyecto trata de esclarecer la función de la calnexina en la respuesta apoptótica empleando la levadura Schizosaccharomyces pombe como modelo de estudio.
En concreto, este proyecto está centrado en determinar el papel de la calnexina durante la apoptosis inducida por daños en el ADN. De hecho, algunos trabajos han descrito la existencia de elementos pro- y anti-apoptóticos así como diversas proteínas implicadas en la reparación del ADN asociadas al RE y que son activados en respuesta a agentes genotóxicos, lo que sugiere una vinculación funcional del RE con los daños producidos en el ADN.
OBJETIVOS
- Determinar el papel de la calnexina en la apoptosis inducida por daños en el ADN. Empleando la metodología ya aplicada con éxito en trabajos previos del grupo, se determinará si la calnexina está implicada en la MCP inducida por agentes genotóxicos y, en tal caso, la dependencia de la mitocondria para llevar a cabo esta respuesta.
- Búsqueda de nuevos elementos que participan en la apoptosis dependiente de la calnexina. En este segundo objetivo, se identificarán elementos inductores de la apoptosis mediada por la calnexina en respuesta a daños en el ADN. Alternativamente, se iniciará la búsqueda de factores implicados en la transmisión de la señal apoptótica mediada por esta proteína, tanto inductores como mediadores de la respuesta de muerte celular.
RESULTADOS
Gracias al alto grado de conservación de la respuesta apoptótica presente entre las células de mamíferos y la levadura S. pombe, los resultados previstos ayudarán a elucidar las interacciones que se producen en las diferentes rutas de apoptosis que implican al RE en los organismos desarrollados. Además, puesto que el RE está vinculado con algunas patologías humanas incluido el cáncer, nuestros resultados contribuirán al desarrollo de nuevas terapias contra este tipo de enfermedades que cursan con estres de