Debido a la importancia de las coenzimas derivadas del ácido fólico en el metabolismo celular, la combinación de los antifolatos con otras drogas que bloqueen diversas rutas metabólicas o de señalización podría ser una estrategia interesante para la terapia anticancerígena. Sin embargo, ciertos tumores, como el melanoma y el cáncer de mama, presentan alta resistencia natural o adquirida a los antifolatos clásicos como el metotrexato (MTX).

Recientemente, nuestro grupo de investigación ha sintetizado nuevos antifolatos derivados de las catequinas del té con gran actividad antitumoral contra células de melanoma y cáncer de mama en cultivo. Estos compuestos escapan a los mecanismos generales de resistencia a estos antifolatos clásicos.

El objetivo general de este proyecto es desarrollar terapias combinadas usando estos antifolatos y otros de nueva síntesis para aumentar su eficacia y selectividad contra el melanoma y el cáncer de mama.

1. Diseño y síntesis de nuevos inhibidores de dihidrofolato reductasa (DHFR) basados en la estructura de las catequinas del té.
2. Estudio de la potencia y especificidad de la inhibición de la DHFR humana por estos nuevos compuestos.
3. Estudio de la capacidad antitumoral de estos compuestos usando modelos celulares y animales de melanoma y cáncer de mama, haciendo especial énfasis en la identificación de las rutas metabólicas y de señalización celular afectadas por estos compuestos.

Además, este proyecto nos dará la oportunidad de investigar con detalle los mecanismos implicados en el transporte de folatos y antifolatos en melanocitos normales y patológicos. El transporte de folatos/antifolatos es poco conocido en estas células epiteliales y su estudio podría ser de interés para identificar nuevos mecanismos de resistencia a los antifolatos en el melanoma, lo que podría derivar en nuevas estrategias terapéuticas.

Por otro lado, el proyecto pretende un estudio detallado de la expresión y la función del receptor de folatos (FR) en melanoma y cáncer de mama, lo que podría permitir la identificación de un nuevo marcador tumoral y el diseño de estrategias para la administración de nuevos antifolatos con naturaleza hidrofílica, de una forma selectiva, en estas células tumorales.

Las terapias combinadas se diseñaran para bloquear simultáneamente el ciclo del ácido fólico y otras rutas metabólicas como el ciclo de la metionina, la síntesis de purinas o la síntesis de ADN. Debido al importante papel que juegan las hormonas en estos dos tipos de tumores también se realizarán combinaciones de estos antifolatos con otros compuestos destinadas a bloquear la señalización mediada por hormonas.

Por último, se pretende la combinación de los antifolatos sintetizados o por sintetizar con moléculas empleadas en las denominadas "terapias biológicas" contra el cáncer de mama. El objetivo de esta tarea es buscar terapias más eficaces para los tumores de mama con peor respuesta a los tratamientos monoterapia empleados actualmente en la clínica.