La hematopoyesis es un proceso vital tanto para organismos vertebrados como invertebrados. Durante este proceso, las diferentes líneas celulares sanguíneas son producidas, derivando todas ellas de un tipo especial de células madre denominado células madre hematopoyéticas (HSCs, del inglés Hematopoietic Stem Cells). Curiosamente, estas células sólo se forman durante un corto periodo de tiempo en el desarrollo del embrión, y serán las que acompañen al animal durante toda su vida. Así, cualquier desregulación que se produzca en estas células o su progenie desencadenará el desarrollo de enfermedades sanguíneas como son anemias, leucemias y neutropenias, de manera que una regulación muy controlada de la especificación, mantenimiento y diferenciación de las HSCs es fundamental para la correcta homeostasis de las células sanguíneas.

El tratamiento para muchas de estas enfermedades es, en muchos de los casos, el trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT, del inglés Hematopoietic Stem Cell Transplantation). Las HSCs se pueden obtener de médula ósea, sangre periférica o cordón umbilical. Sin embargo, este tipo de terapia todavía hoy día encierra un alto riesgo de complicaciones debido al limitado número de HSCs que se puede obtener de estos tejidos.

El Tnfa (Factor de necrosis tumoral alfa) es una citoquina proinflamatoria esencial para la respuesta inmunitaria frente a infecciones. Además, durante mi tesis demostramos por primera vez que la señalización del Tnfa a través de su receptor Tnfr2 (Receptor 2 del Factor de Necrosis Tumoral), pero no de su otro receptor Tnfr1, se requiere para la especificación de las HSCs. Es la primera vez que se demuestra que una citoquina proinflamatoria es necesaria para la producción de HSCs, y la ruta de señalización que desencadena la especificación de estas células madre está todavía sin explorar. La caracterización de esta ruta de señalización podría ayudar al mantenimiento y expansión de HSCs in vitro para mejorar las terapias basadas en el trasplante de células madre hematopoyéticas.

En el presente proyecto nos proponemos continuar definiendo los factores requeridos para la formación de las HSCs in vivo para, finalmente, contribuir a la generación o expansión de HSCs. Para ello usaremos el pez cebra (Danio rerio) como modelo animal. Estudiaremos el efecto de la granulina, proteína recientemente descubierta como ligando capaz de interaccionar con Tnfr2. También estudiaremos el requerimiento espacial y temporal de los ligandos y receptores de Tnfa necesarios para la especificación de las HSCs (Tnfa, Tnfr2 y, en su caso, granulina), así como la implicación del factor de transcripción NF-KB (factor nuclear kappa beta), factor de transcripción diana de la activación de Tnfr2, en esta ruta de señalización. Por último, evaluaremos la interacción de la ruta de Tnfr2 con la ruta de notch, una de las señales conocidas como imprescindibles para la especificación de las células madre hematopoyéticas. Estos estudios conducirán a un mejor entendimiento de la ruta de señalización a través de Tnfr2 en la formación de las HSCs, así como su relación epistática con la ruta de notch in vivo.