La crio-tomografía electrónica (cryo-ET, acrónimo en inglés) es la única técnica que permite la visualización en tres dimensiones (3D) de los complejos macromoleculares en su entorno celular nativo (muestras complemente hidratadas), lo cual la convierte en el método de análisis más potente en biología estructural. Los datos de cryo-ET son mapas de densidad 3D (tomogramas), reconstruidos desde un conjunto de imágenes de proyección bidimensionales adquiridas a partir del espécimen en diferentes vistas.

Aunque los procesos computacionales de reconstrucción están claramente establecidos, su interpretación es difícil debido a varios factores inherentes a esta técnica: la baja relación señal/ruido, el bajo contraste, los artefactos debidos a la cantidad limitada de vistas del espécimen, la apabullante complejidad de las estructuras biológicas y su variabilidad. En este contexto, los métodos computacionales de procesado de imágenes, tales como la detección de patrones o la segmentación, surgen como la única metodología capaz de aprovechar al máximo los datos contenidos en los tomogramas, realizar análisis complejos y proporcionar resultados objetivos.

La densidad post-sináptica (PSD, acrónimo en inglés) es un gran complejo proteico asociado a membrana especializado en el la transducción y procesado de las señales post-sinápticas. Mucho se sabe de su composición, pero su organización molecular aún está por determinar. En este proyecto se propone desarrollar métodos computacionales que a partir de tomogramas de cryo-ET determinen la arquitectura supramolecular de la PSD, además de su interacción estructural con las moléculas de adhesión sináptica y el citoesqueleto de actina.

Este proyecto se centrará en el aprovechamiento de los métodos de procesado de imagen actuales, así como el desarrollo de nuevos y específicos, trabajando con cryo-tomogramas tanto de neuronas intactas como de fracciones de éstas. Esto implicará la extensión de los métodos de segmentación y caracterización de membranas desarrollados por el candidato en su tesis doctoral para la detección otras estructuras presentes en la PSD, el desarrollo de métodos para el análisis morfológico y topológico de estas estructuras, además de la aplicación de rutinas de alineamiento y clasificación para realizar promediados que incrementen la resolución nominal de los datos (promediado de sub-tomogramas).

El estudio de la maquinaria de la PSD es crucial para entender la transmisión y la plasticidad sinápticas, procesos que se supone están detrás de las funciones cognitivas de alto nivel como el aprendizaje y la memoria. Asimismo, puesto que enfermedades neuropsiquiátricas graves han sido recientemente relacionadas con alteraciones del funcionamiento de la PSD, el desarrollo de futuros tratamientos terapéuticos necesitarán de un profundo entendimiento de la arquitectura supramolecular de la PSD.