El cáncer es un problema de salud pública a escala mundial, pues así lo demuestran sus altas tasas de incidencia y mortalidad; por lo tanto, el descubrimiento de nuevas moléculas o terapias para evitar su progresión y aumentar la calidad y esperanza de vida de los pacientes con cáncer en un objetivo altamente deseado. Estudios recientes, realizados en nuestro laboratorio y otros, sugieren que el control de la metilación de las proteínas podría ser una estrategia novedosa y eficiente para el tratamiento del cáncer.

Si bien las terapias enfocadas a regular la metilación del ADN son ampliamente conocidas, el control de la metilación de las proteínas y sus efectos sobre algunos aspectos de la biología del cáncer, como el crecimiento, la progresión o la metástasis, son mucho menos conocidos. Otros estudios indican que una serie de factores de transcripción, involucrados en la proliferación, apoptosis y/o metástasis, están regulados por metilación a nivel de su proteína.

Por ejemplo, la metilación de E2F1 o p53 controla la estabilidad de estas proteínas y, por lo tanto, su actividad transcripcional. Además de la regulación de algunos factores de transcripción, las metilasas también controlan la actividad de proteínas implicadas en la reorganización de la cromatina, las histonas.

En este sentido la desmetilación de proteínas podría ser de utilidad para evitar la metástasis tumoral o para incrementar la sensibilidad de las células tumorales a la radioterapia. En general, este proyecto pretende estudiar el efecto de nuevos antifolatos sintéticos sobre la metilación celular de proteínas con el fin de generar nuevas terapias desmetilantes útiles para el tratamiento del melanoma y el cáncer de mama, progresando hasta la fase en la que estos tratamientos puedan ser ensayados en estudios clínicos en humanos.

En una primera aproximación, el proyecto tratará de elucidar los cambios celulares y moleculares producidos por la desmetilación de proteínas (factores de transcripción e histonas), en respuesta al tratamiento con estas nuevas moléculas, con el objetivo de generar terapias combinadas más eficaces. Estudiar cómo evitar la resistencia a fármacos en melanoma, sensibilizar las células tumorales a la radioterapia o evitar la metástasis tumoral serán algunos de los objetivos concretos abordados durante esta primera aproximación.

Por otra parte, es bien conocido que el tratamiento del melanoma supone un problema clínico a nivel internacional ya que en la actualidad no existe una terapia efectiva contra el melanoma avanzado o metastático; por lo tanto, la aparición de un tratamiento quimioterápico efectivo y exento de grandes efectos secundarios adversos es un reto prioritario y deseable. En los últimos años, nuestro laboratorio ha desarrollado y patentado varias combinaciones terapéuticas para el tratamiento del melanoma que han suscitado un gran interés internacional a nivel clínico y comercial.

Por lo tanto, siguiendo una aproximación fundamentada en la oncología traslacional, el segundo objetivo general de este proyecto consistirá en realizar los estudios necesarios que permitan la transición a la clínica de dos terapias desmetilantes y altamente efectivas en modelos pre-clínicos de melanoma. Así, este proyecto podría generar aportaciones con un impacto real traducido en la generación de conocimiento científico, valor económico y, lo más importante, bienestar social, cuando los resultados se apliquen a los pacientes.