Nace en Murcia en 1989. En 2012 obtiene la licenciatura en Química por la Universidad de Murcia. A continuación, cursa el Máster de Química Fina y Molecular en la Universidad de Murcia obteniendo el título de máster en el año 2013. Ha recibido las becas de colaboración durante el año académico 2011/12 e iniciación a la investigación en el 2012. En el año 2013 es contratada por el grupo de investigación de Metalofármacos de la UMU, donde también disfrutó de las anteriores becas. En este mismo año lee la tesina de licenciatura con título "Nuevos compuestos antitumorales de Platino(II) con esteroides modificados". En el año 2014 obtiene una beca de la Fundación Séneca para realizar la tesis doctoral en la Universidad de Murcia. Paralelamente está asociada al desarrollo del proyecto SAF2011-26611. Posee comunicaciones en congresos nacionales e internacionales, así como publicaciones científicas en revistas de carácter internacional. Domina la lengua inglesa.
El cisplatino combinado con una amplia gama de fármacos se utiliza actualmente en más del 50% de los tratamientos quimioterapeúticos. Sin embargo, su uso clínico está enormemente condicionado por los efectos secundarios y la resistencia que desarrollan los tumores hacia el medicamento. Estas limitaciones han estimulado la búsqueda de nuevas drogas y dianas moleculares.
Los compuestos organometálicos presentan propiedades intermedias entre las drogas orgánicas e inorgánicas clásicas, lo que los convierte en una prometedora alternativa dentro la química médica. La posibilidad de modificar el metal y su estado de oxidación, el número de coordinación, la geometría, los ligandos y la carga, permite diseñar agentes quimioterapeúticos con una reactividad global muy específica.
La finalidad de este proyecto es el diseño de nuevos metalofármacos no convencionales basados en compuestos ciclometalados de platino(II) con bencilamina sustituida. Se llevará a cabo un estudio estructura-actividad o SAR, y el compuesto resultante más activo se funcionalizará para conseguir un reparto específico, una acumulación de la droga antitumoral en las células u órganos diana y actividades farmacológicas sinérgicas.
Química Organometálica y de Coordinación
Grupo de Metalofármacos
Director: José Ruíz López
Codirector: Venancio Rodríguez Hernández
Química
01/02/2014 - 31/01/2018
Defendida
El objetivo central de la estancia consiste en el desarrollo de una nueva clase de "prodrogas" supramoleculares de Ru(II) que permanecen inertes en la oscuridad y una vez sean activadas por acción de la luz proporcionan una toxicidad localizada. La activación de la prodroga supondrá la liberación de uno o más ligandos desde el metal, generando dos especies citotóxicas (metal “DNA damaging agent” más un fármaco orgánico) con modos de acción distintos y complementarios.
Para ello, se modificarán estructuralmente distintas moléculas orgánicas de manera que puedan actuar como ligandos del centro metálico. Las drogas orgánicas propuestas son moléculas pequeñas como Vorinostat (SAHA), Veliparib, 6-Aminonicotinamida y Metirapona; inhibidores de histona deacetilasa (HDCA), poli ADP ribosa polimerasa (PARP), 6-fosfatogluconato deshidrogenasa y citocromo P-450, respectivamente.
Así mismo, se emplearán diferentes co-ligandos para ajustar tanto la estructura tridimensional como la hidrofobicidad/hidrofilia del complejo, de manera que se reduzca la interacción de la prodroga con cualquier diana de las especies citotóxicas finales.
Dentro del contexto de la síntesis de compuestos antitumorales, la estancia supone el estudio compuestos citotóxicamente más selectivos, ya que deben responder a un estímulo externo como la luz. Esto nos permitirá profundizar en el problema más importante del cáncer, que no es más que la limitada selectividad de los fármacos hacia las células neoplásicas.
Además, también supone del estudio de las propiedades de este tipo de compuestos por técnicas como UV-Vis así como el estudio de las interacciones de los mismos con dianas terapéuticas como el DNA (electroforesis, UV-Vis, Fluorescencia y Dicroísmo circular) o determinadas proteínas (principalmente por UV-Vis). Por lo tanto, esta etapa de aprendizaje nos permitirá profundizar en técnicas como UV-Vis y se potenciará el uso de algunas otras.
2015
En la activación de prodrogas metálicas por acción de la luz. Este campo de investigación se divide generalmente en dos categorías: terapia fotodinámica (PDT) y quimioterapia fotoactivada (PACT). PDT se basa en la generación de especies reactivas de oxígeno o ROS, mientras que PACT estudia diferentes mecanismos para inducir la muerte celular como la liberación de ligandos, interacción con DNA o “enjaulamiento” (caging approaches).
ESTADOS UNIDOS
University of Kentucky
Chemistry Department
Es la universidad más importante del estado de Kentucky, recibe más de 30000 estudiantes al año de los cuales el 20% son estudiantes extranjeros y más del 26% estudiantes de doctorado. La investigación es claramente unos de los puntos centrales de la universidad, que destina $285.7 millones para investigación y los grupos obtienen un presupuesto total de $259.3 para becas y contratos.
Principalmente por el tema de investigación (PDT/PACT) y el enfoque que utiliza el grupo, que se basa en la distorsión del entorno de coordinación del metal para liberar selectivamente determinados ligandos. Así mismo, se trata de un grupo multidisciplinar compuesto por químicos, bioquímicos y biólogos de manera que se favorece la inmersión en la parte biológica del estudio, tanto por el aprendizaje de diversas técnicas como por el intercambio de ideas y opiniones en los group meetings.
Existen dos puntos clave que pueden beneficiar al grupo, que son tanto la apertura de una nueva línea de investigación como la posibilidad de establecer colaboraciones interdepartamentales futuras.
Sí, con elevadas probabilidades. La razón es simple y es que, con la experiencia del grupo tanto en química de la coordinación y organometálica como en antitumorales, y con la instrumentación que dispone el departamento se podría trabajar en esta línea. Sólo sería necesaria una pequeña incorporación de material al grupo, como diodos LEDS por ejemplo.
El grupo de Metalofármacos no mantenía ninguna relación con el grupo de Edith Glazer. Sin embargo, el hecho de haber realizado aquí una estancia multiplica las posibilidades de establecer algún tipo de colaboración con ellos. De hecho, en la segunda mitad de la estancia vamos a estudiar algunos de los compuestos preparados en la Universidad de Murcia.
Lexington es la segunda ciudad más grande del estado de Kentucky, en el corazón de los Estados Unidos. Se trata de una pequeña ciudad universitaria, conocida por ser la capital mundial del caballo, por eso no puedes olvidar visitar el Kentucky Horse Park. Además, es famosa por ser la ciudad natal de Mary Todd Lincoln, esposa de Abraham Lincoln el 16º presidente de los Estados Unidos. La casa de la familia de Mary Todd se encuentra en perfecto estado en el centro de la ciudad y permanece abierta al público. También merece la pena visitar el Arboretum y el Cementerio de la ciudad.
La ciudad está completamente volcada con la UK (Universidad de Kentucky), famosa por su equipo de baloncesto. En la página de la universidad tienes información acerca de cómo conseguir el visado y alojamiento en la misma.
La localización de la ciudad permite a su vez visitar otros núcleos urbanos como Lousville, la ciudad más grande del estado, donde destacan el museo de historia, Bourbon y beisbol, o disfrutar de su animada vida nocturna en la vibrante calle Bardstown. Si tienes tiempo, es recomendable visitar otras ciudades de los estados más cercanos como Cincinnati (Ohio), Nashville (la ciudad de la música, Tennessee) y Ashville (North Carolina). En esta última, destaca la impresionante naturaleza del Blue Rigde Parkway.
Las estrategias de transporte y reparto selectivo se han utilizado con el fin de prevenir los inconvenientes derivados del uso de los agentes quimioterapéuticos de platino, tales como los severos efectos secundarios y el desarrollo de resistencia intrínseca y/o adquirida. Puesto que la mayoría de estos inconvenientes provienen de la falta de selectividad hacia las células tumorales, la conjugación de la metalodroga a transportadores selectivos conlleva un efecto positivo en sus propiedades farmacológicas (por ejemplo, en la captación celular y la selectividad tumoral).
Por ello, en este proyecto de investigación se explorará la conjugación de los complejos organometálicos de platino(II) e iridio(III) con actividad anticancerígena y antiangiogénica a secuencias peptídicas, con el objetivo de mejorar su acuosa, toxicidad y selectividad. Concretamente, como vehículo peptídico se plantea el uso de secuencias tipo RGD u Octreotide que son reconocidas selectivamente por las integrinas aVb3y aVb5 el receptor de somatostatina sst2, respectivamente.
La estancia resulta muy positiva tanto para completar uno de los objetivos propuestos en el proyecto de tesis así como para complementar mi formación en un laboratorio de química orgánica, dentro de un contexto altamente multidisciplinar.
Se ha profundizado en la síntesis de péptidos en fase sólida siguiendo la estrategia Fmoc-tBu, la conjugación de los mismos a metalofármacos a través de enlaces tipo amida y la purificación de los mismos por RP-HPLC analítico o semipreparativo y MPLC.
2016
Transporte activo de metalofármacos mediante conjugación a biomoléculas. La idea consiste en unir el fármaco activo a una biomolécula capaz de reconocer las células tumorales, de manera que lo dirija selectivamente hacia el tumor.
01/04/2016
31/07/2016
ESPAÑA
Universidad de Barcelona
Departamento de Química Inorgánica y Orgánica
La Universidad de Barcelona es la universidad pública más importante de Cataluña, con el mayor número de estudiantes y el principal centro de investigación universitario del Estado además de uno de los más importantes de Europa, tanto por el número de programas de investigación como por la excelencia de los mismos.
Principalmente para trabajar con el Dr. Marchán, del grupo de investigación “Síntesis, Estructura y Aplicaciones de Ácidos Nucleicos”, que tiene una elevada experiencia en utilizar vehículos peptídicos para dirigir selectivamente metalodrogas de Pt(IV), Pt(II) y Ru(II) a células cancerígenas que sobreexpresan determinados receptores.
Existe un punto clave que puede beneficiar al grupo, que es la posibilidad de establecer una colaboración estable entre ambos grupos para la conjugación de los “lead complexes” preparados en el grupo.
En colaboración con el grupo de V. Marchán sería posible, pero no en la propio grupo de Metalofármacos, ya que el grupo carece del instrumental necesario para la síntesis y, sobre todo, la purificación de péptidos y conjugados.
Ambos grupos no mantenían una colaboración estable. Sin embargo, es bastante probable que se establezca una colaboración dentro del marco del transporte selectivo así como de otros proyectos.
Barcelona, la capital de Cataluña, es sin duda una ciudad cosmopolita y moderna. Todo ello se hace evidente en la arquitectura modernista de Antoni Gaudí, del que destacan obras como la Sagrada Familia, la Casa Batló, la Pedrera o el Parque Güell. Además cuenta con una historia muy antigua que se refleja en la Catedral o el barrio gótico, por ejemplo. Además, se puede disfrutar tanto de la playa como de la montaña. Visitar la costa brava, las Islas Medas, el Delta del Ebro o pasear por la Carretera de la Aigües está altamente recomendado.
El principal objetivo de la estancia en la KU Leuven ha sido el diseño y la preparación de nanopartículas basadas en lantánidos con un “upconverting core” (UC), que se puede excitar en la región del infrarrojo para producir emisiones en el rango del visible. Estas nanopartículas se recubren de una capa dopada con metales de las tierras raras y por lo tanto, activas para imagen por resonancia magnética nuclear (MRI). MRI es una de las mejores técnicas de imagen para la detección no invasiva de cáncer. Sin embargo, MRI carece de la sensibilidad adecuada para delinear los márgenes tumorales. Por eso, el desarrollo de agentes de contraste multimodales,es decir, agentes que incorporan dos modalidades de imagen complementarias, ha despertado un enorme interés. Los agentes de imagen que se desarrollan en este proyecto se consideran como agentes de contraste T2 de nueva generación ya que son efectivos a campos magnéticos elevados, lo que da lugar a una mayor resolución y un mejor contraste de las imágenes.
Así mismo, la capacidad única de las nanopartículas UCNPs para convertir fotones NIR en fotones de mayor energía (UV, visible y menores longitudes de onda del NIR) ha hecho que se consideren como versátiles nanoplataformas no solo de diagnóstico sino también de tratamiento el cáncer.
Por lo tanto, se propuso conjugar un fármaco antitumoral fotoactivable en la superficie de las nanopartículas “upconverting”/MRI activas, de manera que nos permita el desarrollo de agentes “fototeranósticos”, es decir, agentes que poseen tanto funciones terapéuticas (agente antitumoral) como de diagnóstico (agentes de contraste MRI). El mecanismo de activación del fármaco antitumoral es el siguiente: las nanopartículas, excitadas a 980 nm, emiten luz de mayor energía (menores longitudes de onda) capaz de activar el fármaco de PtIV. Al liberarse el profármarco, se producirá la correspondiente reducción intracelular a PtII y por lo tanto se destruirán las células tumorales.
La estancia resulta muy positiva para completar uno de los objetivos propuestos en el proyecto de tesis, es decir, la conjugación de profármacos de PtIV a nanopartículas con el fin de conseguir un reparto más selectivo del fármaco gracias al efecto EPR de las UNCPs. Además, cabe destacar que esta estancia complementa las dos estancias anteriores puesto que se ha profundizado tanto en el tratamiento fotodinámico (PDT) de tumores como en el reparto selectivo hacia los mismos por conjugación de determinados péptidos en la superficie de las UCNPs.
Durante la misma, se ha profundizado en la síntesis nanopartículas UCNPs siguiendo la estrategia de descomposición térmica, la caracterización de las mismas mediante técnicas de imagen como TEM, así como la fluorescencia de lántanidos. Además, se ha llevado a cabo la síntesis de linkers fotoactivables así como de profármacos de Pt(IV).
2017
Nanopartículas "upconversion" para el diágnostico y el tratamiento PDT de tumores.
01/05/2017
30/09/2017
BELGICA
KATHOLIEKE UNIVERSITEIT LEUVEN
DEPARTMET OF CHEMISTRY
La KU Leuven es la universidad más antigua (fundada en 1425) e importante de Bélgica. Además, acoge a 9000 estudiantes internacionales de más de 150 nacionalidades y proporciona un hogar estimulante para la investigación científica. De hecho, pertenece a la “League of European Research Universities” (LERU), se encuentra dentro del 0.5% de las mejores universidades del mundo según el último ranking de “Times Higher Education” (https://www.timeshighereducation.com/world-university-rankings/2017/world-ranking#!/page/0/length/25/sort_by/rank/sort_order/asc/cols/stats), y ha sido proclamada en 2016 y 2017 como la universidad europea más innovadora según la agencia Reuters (http://www.reuters.com/article/us-innovative-stories-europe-idUSKCN0Z00CT).
Esencialmente porque me resulta muy interesante el tratamiento PDT de los tumores con fármacos que se pueden activar en el rango del NIR. Además, en este caso la activación en el NIR se consigue gracias a la conjugación de los fármacos o profármacos a nanopartículas UCNPs, lo cual está de plena actualidad en el marco de la biomedicina.
Principalmente, la síntesis y caracterización de nanopartículas (técnicas como TEM, DLS, potencial Z) es muy importante para avanzar en esta rama de biomedicina. Además, cabe destacar la profundización en otras técnicas instrumentales como fluorescencia de lantánidos.
En colaboración con el grupo de T. Parac-Vogt se podría ampliar una de las líneas de investigación del grupo y poco a poco establecerla como una más.
Los grupos de investigación de la Universidad de Murcia y la KU Leuven no mantenían ningún tipo de colaboración previo a mi estancia. Sin embargo, tras estos meses trabajando en el grupo de Tatjana Parac-Vogt se ha establecido una buena relación que puede derivar en una colaboración futura. De hecho, la caracterización en profundidad (composición y tamaño) de las UCNPs preparadas durante mi estancia se pretende llevar a cabo en la UMU. Además, es un buen centro para las estancias de los nuevos estudiantes de doctorado.
KU Leuven está situada en Lovaina, una de las ciudades más importantes de Flanders, al norte de Bélgica. Por otro lado, Bélgica es el corazón de Europa, un país con una gran historia, rico en arte y arquitectura y lleno de pequeñas ciudades de cuento. Es muy recomendable visitar Bruselas, Gante, Brujas y Amberes entre otras. Además, en poco más de 2 horas puedes llegar a las ciudades más importantes de Europa como Londres, París o Ámsterdam.
