genética

La metilación en adeninas se ha considerado un mecanismo regulador distintivo de los procariotas, un canon abandonado en 2017 con el descubrimiento de un alto grado de metilación de adeninas en todo el genoma en hongos basales, incluidos los que causan mucormicosis, una infección letal en humanos, cuya incidencia ha aumentado como consecuencia de la pandemia de la COVID-19. Además del impacto científico de estudiar un nuevo mecanismo regulador de todo el genoma en eucariotas, dicha investigación también está motivada por la falta o la metilación residual de adeninas en eucariotas superiores, especialmente en el huésped humano de estos patógenos. Esta tesis propone identificar y caracterizar todos los componentes de este nuevo proceso regulador, estudiar su función e interacciones, y luego usarlos para demostrar experimentalmente su papel activador de genes en los genomas de los mucorales. También proponemos que este mecanismo podría representar una diana para desarrollar nuevos tratamientos contra la mucormicosis.

Esta tesis pretende contribuir a la priorización de genes y variantes causantes de enermedad mediante la predicción de nuevas asociaciones gen-fenotipo y variante-fenotipo con el uso de técnicas de Inteligencia Artificial (IA). Por otro lado, la tesis abordará el estudio del fenómeno de la epistasis en enfermedades neurodegenerativas. En enfoque de IA se basará en técnicas de Machine Learning (ML) y en la caracterización de los predictores más adecuados para cada enfermedad diana; predictores basados en bases de datos ómicas disponibles para la comunidad científica como GTEx, Ensembl casos y controles bajo la gestión de la empresa colaboradora y bases de datos de acceso restringido a las que el director de la tesis tiene acceso como IPDGC o GenomicsEngland-GeCIP of Neurology. La principal contribución de esta tesis pretende ser contribuir a la mejora en el ratio de éxito del diagnóstico genético y, por consiguiente, el aumento en la calidad del servicio prestado por la empresa colaboradora (NIMGenetics Genómica y Medicina S.L.). Por otro lado, la tesis abordará el estudio del fenómeno de la epistasis en enfermedades neurodegenerativas. La epistasis es la interacción o influencia entre variantes de diferentes genes a la hora de expresar un determinado fenotipo. Mediante los GWAS (Genome Wide Association Study) se asocian variantes genéticas a un determinado fenotipo o enfermedad, este tipo de estudio es una simplificación de lo que ocurre en el contexto genético teniendo en cuenta las variantes de forma individual. Pero, sabemos que los genes interaccionan y es necesario estudiar el fenómeno de la espitasis para tener un mejor conocimiento de la implicación de una variante en la relación genotipo-fenotipo y para mejorar los PRS (Polygenic Risk Score), utilizados para clasificar el riesgo de un individuo a padecer una enfermedad compleja. Es necesario el desarrollo de herramientas que estandaricen, faciliten y ayuden a la interpretación del análisis de epistasis.

La trombosis es la principal causa de muerte en el mundo. La deficiencia de antitrombina es el estado de hipercoagulabilidad congénita más grave que se conoce. Se trata de un desorden autosómico dominante causado por alteraciones genéticas que afectan a los exones o regiones flanqueantes del gen codificante: SERPINC1. Sin embargo, se trata de un desorden raro, incluso entre pacientes con trombosis. Hasta un 20% de los casos con deficiencia de antitrombina no presentan mutaciones en SERPINC1.El objetivo de este proyecto es aportar nueva información sobre la deficiencia de antitrombina: identificar nuevas alteraciones moleculares, tanto dentro del gen SERPINC1 (en regiones intrónicas, promotoras y exónicas) como en otros genes, así como los mecanismos implicados.Este estudio se sustenta en una de las series más largas de pacientes con deficiencia de antitrombina a nivel mundial (N= 906), reclutada durante 21 años. Incluye pacientes con deficiencia de antitrombina recogidos por nuestro grupo y por otro grupo Belga, con quienes hemos iniciado recientemente una colaboración. Entre estos pacientes destacamos 1) 72 pacientes con deficiencias de difícil diagnóstico funcional en los que evaluaremos nuevos métodos diagnósticos; 2) 30 pacientes con deficiencia transitoria de antitrombina en los que se analizará su base molecular, 3) 50 pacientes con deficiencia de antitrombina con base molecular desconocida con los métodos aplicados al diagnóstico convencional en los que se analizarán otros mecanismos moleculares responsables de la deficiencia, 4) 32 casos con deficiencia de antitrombina tipo II sin mutaciones en RCL o HBD en los que se buscarán nuevos dominios funcionales y 5) 72 casos que han presentado trombosis pediátrica en los que se evaluará el mecanismo implicado en la mayor severidad clínica.

La calidad de sueño está determinada por factores genéticos y ambientales y tiene una gran relevancia respecto de la calidad de vida de los individuos. De modo que una mala calidad de sueño puede generar diversos perjuicios para la salud del individuo. Consideramos pues, de gran importancia estudiar las variables influyentes y el peso relativo de éstas agrupándose en dos categorías: factores genéticos y ambientales. A lo largo de la literatura científica se ha demostrado el peso de los factores genéticos sobre la calidad de sueño. Por otro lado, también se ha comprobado la importancia de los factores ambientales como pueden ser el estrés o los cambios en nuestras costumbres. A la vista de esta implicación multifactorial en la calidad del sueño, el análisis de estas cuestiones requiere utilizar metodologías basadas en muestras genéticamente informativas, como los estudios de gemelos, que permitan abordar el problema desde múltiples perspectivas, integrando tanto factores genéticos como ambientales.

Esta tesis tiene como herramienta metodológica fundamental el Registro de Gemelos de Murcia.

Los principales objetivos son: a) Analizar las contribuciones genéticas y ambientales a la calidad de sueño; b) Estudiar posibles interacciones genotipo x ambiente en relación a una pobre calidad de sueño; c) Estimar la prevalencia de una pobre calidad de sueño en población adulta,teniendo en cuenta la edad y el sexo de los sujetos; d) Analizar el efecto de la edad y el sexo sobre la heredabilidad de la calidad de sueño; y e) Analizar los factores de riesgo relacionados con una pobre calidad de sueño.

El interés científico de esta investigación reside en la importancia del sueño, su calidad y los posibles factores influyentes, por estar íntimamente relacionados con la calidad de vida y la salud de los individuos. Ahondar en el conocimiento de las variables intervinientes tiene un impacto potencial sobre nuestra capacidad de intervenir en la salud de las personas.

Esta tesis constituye un acercamiento a la interpretación de las variaciones inter-individuales respecto a la lactancia materna. Desde una perspectiva integradora, plantea una línea de investigación a través de la cuál se pretende llegar a un mejor conocimiento de esta conducta de promoción de salud.
En primer lugar, se pretende estudiar la lactancia materna desde la genética de la conducta. El análisis conjunto de las contribuciones genéticas y ambientales a las conductas relacionadas con la lactancia materna, resulta especialmente relevante para la comprensión de los factores que subyacen al desarrollo de estas conductas de salud; así como para el establecimiento de modelos teóricos integradores que permitan un acercamiento global, alejado de determinismos e interpretaciones simplistas.
Por otra parte, y con el objetivo de identificar variables implicadas en la orientación y el control de las conductas relacionadas con la lactancia materna, se ampliará el trabajo incluyendo en el estudio variables de Personalidad, por su relevancia en el desarrollo de conductas de salud, y entre ellas, en el inicio y el mantenimiento de la lactancia.
Estos estudios posibilitarán la identificación de grupos de mujeres con necesidades específicas y el desarrollo de planes de intervención más acordes y efectivos para promocionar la lactancia.